Убеждённый сторонник монашества, Исидор порицал Д.А. Толстого за предпочтение белого духовенства. Митрополит состоял в переписке с подвижниками благочестия староладожской игуменьей Евпраксией и валаамским иеросхимонахом Антипой (по мнению исследователей, они познакомились на валаамском престольном празднике Преображения Господня в 1862 г.). Исидор поддержал движение за переход в православие эстонцев и латышей, которые активизировались в годы правления императора Александра III; ратовал за отвод участков для постройки церквей и школ, чему препятствовали прибалтийские помещики и пасторы; при свидании с императором просил использовать для строительства земли из государственных фондов, что удалось осуществить. Исидор высказывался в пользу перевода литургии и катехизиса на эстонский и шведский языки, однако относительно перевода на немецкий язык выражал Филарету (Дроздову) свои сомнения, опасаясь, в частности, реакции раскольников. Исидор способствовал устройству зарубежных православных приходов (в Вене, Женеве, Ирёме, Карлсбаде, Копенгагене, Неаполе, Париже, Риме) и миссий (в Иерусалиме, Пекине, Токио); активное участие принимал в организации Николаем (Касаткиным) Японской духовной миссии, жертвуя значительные средства, в том числе на постройку собора в Токио (1884–1890 гг.). 30 марта 1880 г. в Троицком соборе Александро-Невской лавры Исидор возглавил хиротонию Николая (Касаткина) во епископа Ревельского. Исидор выступал за церковное единство, вёл активные переговоры и переписку с англиканами (1869–1882 гг.), с представителями Епископальной Церкви США (1863–1871 гг.) и с итальянскими старокатоликами (1872–1878 гг., в частности, с главой «Народной католической Церкви» Доменико Панелли) о возможном присоединении их к православию. В 1876 г. Исидор писал о поддержке деятельности православной церкви на Гаити, благословил атамана Николая Ивановича Ашинова на устройство миссии и церкви во имя св. Иоанна Предтечи в Эфиопии и лично ходатайствовал об этом перед царём Эфиопии, однако эта инициатива, основанная не только на церковных, но и, прежде всего, на политических и торговых интересах, не была реализована. Взгляды на данную проблему Исидор сформулировал в послании Американской церкви, которое в 1870 г. было отправлено от имени Синода: «Прежде взаимного общения в таинствах необходимо полное согласие в вере, так как первое может основываться только на последнем». Косвенно он поддерживал «болгарскую схизму». В 1883 г. Исидор скептически оценивал результаты присоединения униатов Западного края к православной церкви. Наиболее продуктивной стала благотворительная деятельность Исидора. 21 августа 1860 г. он стал главным попечителем и председателем Совета Императорского человеколюбивого общества. При нём к 1879 г. количество неимущих, получавших пособия, возросло с 16 601 до 86 611 человек, открылись 12 детских приютов, пять начальных школ, четыре ремесленных заведения для детей, пять швейных мастерских, шесть богаделен, три лечебницы, две больницы, а также было обустроено четыре квартиры для бедных. Годовой расход общества достиг 12 10 292 руб., наличный капитал – 2 578 195 руб., недвижимость, принадлежавшая обществу, оценивалась в 6 507 674 руб.