14 августа 1829 г. Исидор был возведён в сан архимандрита и назначен настоятелем мценского Петропавловского монастыря, через десять дней – ректором и профессором богословия Орловской духовной семинарии. 11 ноября 1829 г. определён присутствующим в консисторию, в июне 1830 г. – ревизором Ливенских уездного и приходского духовных училищ, 10 февраля 1831 г. – членом тюремного комитета. 2 июля 1833 г. Исидор был назначен ректором и профессором богословия Московской духовной семинарии и настоятелем Заиконоспасского московского монастыря. По дороге в Москву Исидор последний раз встретился с матерью, которая благословила сына иконой со словами: «Помни, что ты сам был сирота, будь покровителем и помощником сирот». 11 ноября 1834 г. в соборе Чудова московского монастыря Исидор был хиротонисан во епископа Дмитровского, викария Московского святителя Филарета (Дроздова). Хиротонию совершил Московский митрополит в сослужении экзарха Грузии епископа Евгения (Баженова), епископа Иерофея (Фаворского), епископа Калужского Николая (Соколова) и епископов на покое Аарона (Нарциссова) и Дионисия (Цветаева). Исидор занимался рассмотрением консисторских дел, содержания проповедей, курсовых сочинений академистов, обозревал епархию, во время отсутствия Филарета, который называл его своей «правой рукой», исполнял обязанности первоприсутствующего в Московской синодальной конторе. В Москве проявился интерес Исидора к русской истории, о которой он любил беседовать с историком Иваном Михайловичем Снегирёвым. 9 мая 1837 г. Исидор освятил закладку главного памятника на Бородинском поле и произнёс особое Слово, «наполнившее сердца всех присутствовавших великими воспоминаниями о событии незабвенного 1812 года». 5 июля (июня?) 1837 г. Исидор возглавил Полоцкую и Виленскую епархию. Проживал в Марковом витебском во имя Святой Троицы монастыре. Содействовал укреплению положения православия в католическом по преимуществу крае, где в то время под руководством митрополита Иосифа (Семашко) происходило воссоединение униатов с православной церковью, в 1838 г. организовывал совместные богослужения с новоприсоединённым униатским духовенством, несмотря на опасения прибывшего в Витебск митрополита Киевского Филарета (Амфитеатрова). 6 апр. 1840 г. Исидор был назначен епископом Могилёвским и Мстиславским, 5 июня 1841 г. возведён в сан архиепископа. В белорусских епархиях добился назначения денежного оклада причту воссоединённых церквей, увеличения содержания обителям и служащим епархиального и духовно-учебного ведомств, занимался обеспечением бедных храмов книгами, облачениями и утварью. 12 ноября 1844 г. Исидор был переведён в Карталинскую и Кахетинскую епархию как член Синода и экзарх Грузии. Особое внимание уделял духовному просвещению; содействовал переизданию Библии на грузинском языке, возобновлению епископской кафедры в Абхазии. При этом Исидор был вынужден продолжить передачу церковных имений в гражданское ведомство, но на условиях, достаточно благоприятных для церкви. На средства, полученные от секуляризации церковных земель, было устроено женское училище в Мцхете, открывались древние храмы и монастыри (в том числе Мцхетский, Алавердский, Марткопский), строились новые церкви.