После искоренения южнофранцузских и итальянских ересей наблюдался некоторый спад активности инквизиции: многие трибуналы были закрыты, другие почти бездействовали. Активизация деятельности инквизиции была связана с введением «новой» инквизиции в пиренейских королевствах в конце XV в., главным отличием которой был ярко выраженный государственный характер. Во время еврейских погромов в Кастилии и Арагоне в 1391 г. в результате насильственных массовых крещений образовалась многочисленная группа крещёных евреев (конверсо, или маранов), которых небезосновательно подозревали в тайном следовании иудаизму (в криптоиудаизме, «Моисеевой ереси»). На основании обвинений в том, что конверсо лишь внешне приняли христианство и тайно соблюдали предписания своей религии, на Толедском соборе 1499 г. было принято постановление, согласно которому им запрещалось занимать государственные посты и выступать в суде обвинителями «старых» христиан. Однако папа Римский Николай V буллой «Humani generis inimicus» (1449 г.) подтвердил равенство в правах «старых» и «новых» христиан. В ответ на буллу папы Николая V король Кастилии Энрике IV своей властью назначил первых инквизиторов. С согласия папы Римского Сикста IV, в 1478 г. установившего инквизицию в Кастилии и Арагоне, право назначения инквизиторов перешло в ведение испанских правителей Фердинанда V и Изабеллы I; в 1496 г. они получили от папы Римского Александра VI титул «католические короли» («Reyes Católicos»). В 1481 г. в Севилье состоялось первое аутодафе. «Новая» инквизиция в Испании по специфике управления отличалась от «старой», доминиканской инквизиции. В распределении доходов и назначении инквизиторов испанские монархи доминировали над Папским престолом, поэтому «новая» инквизиция иногда называется также «королевская». Руководящим органом, учреждённым в 1483 г., стал Совет верховной и генеральной инквизиции (Consejo de la Suprema y General Inquisición), состоявший из шести – десяти членов, назначаемых короной. Совет возглавлял генеральный (или великий) инквизитор, которого назначал король и утверждал в должности Римский папа. Первым генеральным инквизитором стал доминиканец Томас Торквемада (1483–1498 гг.). С 1507 по 1518 гг. было два генеральных инквизитора – для Кастилии и для Арагона. Функции Совета заключались в том, чтобы контролировать работу инквизиционных трибуналов, ограждать их от вмешательства местных властей, издавать общие правила и распоряжаться финансовыми средствами, которые пополнялись за счёт конфискованного имущества осуждённых еретиков, штрафов и выплат за смягчение наказания; эти средства распределялись между инквизицией и королевской казной. Первые трибуналы открылись в 1481 г. в Андалусии (в Севилье и Кордове); в конце XV – начале XVI вв. были созданы ещё девять трибуналов в Кастильском королевстве (в Толедо, Льерене, Мурсии, Вальядолиде, Куэнке, Лас-Пальмасе, Логроньо, Гранаде, Сантьяго-де-Компостела), четыре в королевстве Арагон (в Сарагосе, Валенсии, Барселоне и на Мальорке), а также на Сицилии и Сардинии.