В 1913 г. в обители проживали 150 насельников. Около 1914 г. в Мефодиев Пешношский монастырь перевели братию из дмитровского Борисоглебского монастыря. После 1917 г. в Мефодиевом Пешношском монастыре располагался филиал Дмитровского краеведческого музея. Монашеская община во главе со схиархимандритом Онуфрием (ум. в 1922 г.) продолжала проживать в кельях, затем зарегистрировалась как сельскохозяйственная артель, которую возглавил игумен Варнава (схиигумен Мефодий), ученик схиархимандрита Онуфрия. К 1928 г. артель и филиал музея были упразднены, на территории обители устроен дом инвалидов Мособлсобеса. Директор музея Дмитровского края К.А. Соловьёв и его сотрудники попытались спасти обитель от разграбления, но в 1933 г. были репрессированы. Среди насельников Мефодиева Пешношского монастыря, пострадавших в 1930 гг., – преподобномученики игумен Иоасаф (Шахов), иеромонахи Герасим (Мочалов), Николай (Салтыков), Аристарх (Заглодин-Кокорев), а также расстрелянные в 1931 г. Анастасий (Павлов) и Пахомий (Слепнёв), 27 ноября 1937 г. – Варсонофий (Будкин), после 21 марта 1938 г. – монах Герман (Смирнов), сосланный в Казахстан в 1932 г. иеродиакон Парфений (Никитин), священник Пётр Максимович Крымов и др. С 1966 г. на территории Мефодиева Пешношского монастыря находился психоневрологический интернат №3, подчинённый Департаменту социальной защиты населения Москвы. В 1960–1970 гг. часть храмов и других построек Мефодиева Пешношского монастыря была отреставрирована под руководством Никиты Ивановича Иванова. В 1975 г. впервые был поднят вопрос о выводе из историко-архитектурного комплекса монастыря находившегося на его территории медицинского учреждения. 21 августа 2007 г. решением Синода Сергиевская церковь посёлка Лугового, располагавшаяся на месте закрытого монастыря, была преобразована в мужскую обитель, настоятелем стал игумен Никон (Головко). С 27 августа 2008 г. Мефодиев Пешношский монастырь возглавляет игумен Григорий (Клименко). В ноябре-декабре 2008 г. на территории обители проходили съёмки кинофильма «Палата №6» по одноимённой повести Антона Павловича Чехова (режиссёр Карен Георгиевич Шахназаров). B 2013 г. пcиxoнeвpoлoгичecкий интepнaт был переведён в здaниe, построенное вне монастырских стен, a 24 aвгуста 2014 г., пocлe реставрации, состоялось торжественное освящение всей территории обители. К концу 2016 г. в Мефодиевом Пешношском монастыре находились список с чудотворной иконы Божьей Матери «Прежде Рождества и по Рождестве Дева», оригинал которой с 1780 г. пребывал и почитался в обители (после 1917 г. утрачен), келейная икона Николая Чудотворца, принадлежавшая епископу Серафиму (Звездинскому), образ великомученицы Параскевы Пятницы (XVIII в.), иконы святой Матроны Московской и преподобного Агапита Киево-Печерского с частицами мощей и др. В Дмитровском краеведческом музее хранится деревянный потир XIV в., по преданию принадлежавший преподобному Мефодию Пешношскому. В Центральном музее имени Андрея Рублёва хранится происходивший из Мефодиева Пешношского монастыря чудотворный образ святого Иоанна Предтечи (XV в.) работы одного из учеников преподобного Андрея Рублёва.