Второе путешествие А.Н. Муравьёва на Восток (июль 1849 г. – март 1850 г.) продлилось больше девяти месяцев. За это время он посетил Константинополь (пробыл в городе больше двух месяцев в начале и в конце путешествия), Никею, Афон (оставался там в августе-сентябре 1849 г.), Иерусалим, Фессалонику, Афины, Дамаск, Палестину (конец ноября 1849 г. – середина января 1850 г.) и другие места. А.Н. Муравьёв представил в Министерство иностранных дел составленную не позднее июля 1850 г. «Записку о состоянии Православной Церкви на Востоке» (опубликована в 1914 г.), в которой анализировал положение православной церкви с политической точки зрения и деятельность в Палестине протестантов, католиков и англикан. Упоминал о разговоре с латинским патриархом Иерусалима Джузеппе Валергой о возраставшем влиянии Англии в Иерусалиме и о споре греков с католиками о святых местах, поддержал его предложение «предоставить русскому и австрийскому императорам рассудить католиков и греков, чтобы окончить все споры о святынях». Литературным итогом поездки стали «Письма с Востока», адресованные митрополиту Филарету (Дроздову), первая часть была опубликована в журнале Московской духовной академии «Прибавления к Творениям святых отцов в русском переводе» (1849–1850 гг.), обе части изданы вместе под названием «Письма с Востока в 1849–1850 годах» (1851 г.), всего 47 писем с 6 июля 1849 г. по 17 марта 1850 г. На обратном пути со Святой земли пароход, на котором плыл А.Н. Муравьёв, из-за бури причалил в Мирах Ликийских. Об этом чудесно устроенном посещении гробницы Николая Чудотворца А.Н. Муравьёв сообщил в письме митрополиту Филарету (Дроздову) и обратился к нему с прошением о восстановлении Сионской обители в Мирах. В начале 1851 г. А.Н. Муравьёв получил Высочайшее разрешение на сбор пожертвований. Собранные средства пошли на покупку руинированного большого храма и прилегавших к нему земельных участков, на археологические раскопки и постройку новой церкви Николая Чудотворца на нижнем этаже Сионского храма. Впоследствии А.Н. Муравьёв просил графа А.А. Игнатьева взять «мирликийский вопрос» под своё покровительство. А.Н. Муравьёв был ктитором двух афонских монастырей: Зографа, где способствовал введению общежительного устава, которого болгары добивались многие годы, и русского Андреевского скита, который был учреждён по ходатайству А.Н. Муравьёва осенью 1849 г., после посещения им Афона в составе группы дипломатов и других высокопоставленных лиц. Впоследствии А.Н. Муравьёв многое сделал для расширения скита, состоял в переписке с насельниками, издал брошюру «Новый русский скит святого апостола Андрея Первозванного на Афоне» (1852 г.).