Серьёзные споры разгорелись в церкви в связи со смещением Константинопольского патриарха Матфея I в 1402 г. В Морее нарастало сопротивление местных магнатов. После смерти брата Мануила II Палеолога, деспота Мореи Феодора I, в 1407 г. он назначил новым деспотом своего сына Феодора II и лично отправился в Мистру, чтобы усмирить местную знать и упорядочить дела в Морее. После смерти Иоанна VII (1408 г.) Мануил II Палеолог прибыл в Фессалонику, чтобы передать её под управление другого своего сына, Андроника. В 1414–1415 гг. Мануил II Палеолог вновь побывал на Пелопоннесе и лично контролировал восстановление оборонительной стены (Гексамилиона) на Коринфском перешейке для обеспечения безопасности морейских владений с севера. Междоусобица преемников Баязида I (1403–1413 гг.) исключила активные действия турок против Византии. И всё же в 1411 г. Константинополь был осаждён (пусть ненадолго и безуспешно) войсками Мусы, одного из претендентов на турецкий престол, поскольку Мануил II Палеолог оказывал поддержку его сопернику Сулейману в борьбе за власть. Ситуация в регионе стала меняться, когда в 1413 г. победу в османской междоусобице одержал султан Мехмед I (1402–1421 гг.), который консолидировал турецкие владения и укрепил свою власть в Малой Азии. Мехмед I ещё поддерживал мирные отношения с Мануилом II Палеологом. Новый этап турецкого завоевания Византии начался с воцарением султана Мурада II (1421–1451 гг.). Летом 1422 г. турки осадили Константинополь и Фессалонику, в 1423 г. разрушили восстановленный Мануилом II Палеологом Гексамилион, вторглись на Пелопоннес и опустошили Морейский деспотат. Причиной агрессии султана стало вмешательство Византии в турецкие дела: после смерти Мехмеда I Мануил II Палеолог поддержал в качестве кандидата на престол Мустафу, брата покойного правителя, который потерпел в этой борьбе поражение от своего племянника Мурада II. 24 августа 1422 г. турки предприняли штурм Константинополя. Он оказался неудачным, а в 1424 г. Византия, будучи не в силах сопротивляться новому вторжению, заключила с Мурадом II договор, по которому вновь обязалась платить дань и признала свою вассальную зависимость. Вскоре решилась и судьба Фессалоники. Будучи не в состоянии обеспечить продовольствием её жителей и защитить осаждённый город, деспот Андроник передал Фессалонику в 1423 г. венецианцам, которые в 1430 г. были вынуждены сдать её туркам. Политика вмешательства во внутренние распри турок завершилась неудачей. 1 октября 1422 г. у Мануила II Палеолога произошёл апоплексический удар; он отошёл от дел, передав управление империей старшему сыну Иоанну VIII. За два дня до кончины Мануил II Палеолог принял постриг с именем Матфей. Он был погребён в церкви столичного монастыря Пантократора. На похоронах императора молодой Виссарион, будущий кардинал католической церкви, произнёс траурную речь, восхвалявшую труды и добродетели усопшего. Мануил II Палеолог был не только деятельным политиком, но и интеллектуалом; обладал литературным талантом, широкой эрудицией, глубокими познаниями в философии, богословии, риторике; по праву считается одним из образованнейших византийских императоров. По настоянию его матери учителем Мануила II Палеолога стал видный политический деятель и учёный Димитрий Кидонис. Мануил II Палеолог питал любовь к научным занятиям, собирал литературные салоны, участвовал в философских дискуссиях и обсуждении литературных сочинений современников. В его окружение входили известные учёные, богословы и философы: Димитрий Кидонис, Николай Кавасила, Мануил Хрисолор, Максим Хрисоверг, Мануил Калека, Иоанн Хортазмен, Иосиф Вриенний, Макарий Макр, Исидор Киевский, Георгий Гемист Плифон. Мануил II Палеолог поддерживал также контакты с итальянскими гуманистами (Гуарино да Верона, Амброджо Траверсари, Якопо д'Анджело да Скарпериа). Не случайно Димитрий Кидонис назвал Мануила II Палеолога «философом на троне».