Однако в сентябре 1383 г. турки захватили Серры и начали осаду Фессалоники, которая продолжалась до 1387 г. В период осады Мануил Палеолог столкнулся с растущим недовольством горожан, страдавших от тягот войны и желавших скорейшего её прекращения, и в апреле 1387 г. был вынужден покинуть город, оставив его на милость победителя. Мануил Палеолог бежал на остров Лесбос, а затем явился в ставку султана Мурада I в Бурсе (Прусе) и выразил ему свою покорность. В 1387–1389 гг., попав в опалу к отцу, Мануил Палеолог находился на острове Лемнос, а после возвращения в Константинополь был вынужден следовать отцовской политике умиротворения турок. Мануил Палеолог поддержал отца в противостоянии с Иоанном VII, племянником Мануила Палеолога, который после смерти своего отца Андроника IV (1385 г.) предъявил права на престол. С помощью турок 14 апреля 1390 г. Иоанн VII вошёл в Константинополь, но уже 17 сентября 1390 г. Мануил Палеолог при поддержке рыцарей-госпитальеров с острова Родос изгнал Иоанна VII, заставив его вернуться в Силимврию. Как вассалы султана Мануил Палеолог и Иоанн VII неоднократно принимали участие в малоазийских походах турок (1390–1392 гг.). Мануил Палеолог был вынужден участвовать во многих турецких походах, в том числе в 1390 г. в захвате Филадельфии, последнего византийского города в Малой Азии. После смерти императора Иоанна V Палеолога (16 февраля 1391 г.) Мануил Палеолог тайно покинул лагерь турок и поспешил утвердиться на престоле, не дав Иоанну VII возможности захватить власть. В марте 1391 г. прибыл в Константинополь, но вскоре был вынужден вернуться в Малую Азию для участия в военной кампании турок в Пафлагонии и на Понте. После возвращения из похода, 10 февраля 1392 г., Мануил Палеолог женился на Елене Драгаш, дочери сербского господаря Константина Драгаша и внучатой племяннице сербского царя Стефана Душана. На следующий день после венчания Мануил Палеолог и его супруга были коронованы патриархом Антонием IV. От этого брака родились восемь сыновей (выжило шесть); двое из них (Иоанн VIII и Константин XI) стали византийскими императорами. После вступления на престол Мануил II Палеолог в отношениях с турками продолжал следовать отцовской политике умиротворения, демонстрируя им свою покорность. Его владения к тому времени ограничивались Константинополем, Мореей и несколькими эгейскими островами. Империя уже давно утратила единство; её территории оказались изолированными друг от друга. К концу 1380 гг. богатые и обширные владения на Балканах были потеряны; экономическое состояние государства было удручающим, финансы находились в полном расстройстве. Зимой 1393/1394 гг. султан Баязид I вызвал в ставку в город Серры своих вассалов: Мануила II Палеолога, его брата деспота Мореи Феодора I, балканских правителей Стефана Лазаревича и Константина Драгаша. Среди приглашённых, по мнению исследователей, был также Иоанн VII, по-прежнему искавший поддержки у турок в борьбе за византийский престол. Целями Баязида I, по мнению Мануила II Палеолога, были убийство христианских правителей и овладение их территориями. Поводом к подобным действиям Баязида I стало предательство подданными своих христианских правителей: выказав туркам недовольство собственными государями, они дали Баязиду I основание призвать тех на суд. Исследователям неизвестно, замышлял ли султан убийство христианских правителей, так или иначе этого не произошло. Все вассалы султана, за исключением Феодора I Палеолога, были отпущены по домам. После встречи в Серрах турецко-византийские отношения обострились.