Мануил II Палеолог отказался от прежней политики сотрудничества с турками и стал проявлять неподчинение и враждебность по отношению к ним; проигнорировал приказ султана вновь явиться к его двору. Весной 1394 г. Баязид I начал осаду Константинополя, которая продлилась почти восемь лет. Константинополь был блокирован с суши, но поддерживал связь с внешним миром по морю. Мануил II Палеолог искал поддержки извне, отправляя западным правителям письма с просьбой о помощи. Ситуация для Византии осложнилась после сражения под Никополем (25 сентября 1396 г.), в котором Баязид I наголову разбил войско европейских рыцарей, которые шли на помощь империи. Султан усилил давление на осаждённый Константинополь. Мануил II Палеолог попытался найти союзника в Московской Руси и в 1397/1398 г. отправил посольство ко двору великого князя Василия I Дмитриевича, но миссия не имела результата. Одновременно Мануил II Палеолог продолжал обращаться к западным правителям с просьбами о военной помощи. В тяжёлых условиях осады он не мог допустить нового внутридинастического конфликта. В 1399 г. Мануил II Палеолог примирился с племянником и доверил ему защиту Константинополя на время своего отъезда в Западную Европу. Однако исследователи отмечают, что степень его доверия к Иоанну VII не следует преувеличивать. На время своего отсутствия Мануил II Палеолог предпочёл оставить жену и детей в Мистре под защитой деспота Феодора I. Следуя совету маршала Жана ле Менгра (Бусико), присланного французским королём в помощь Византии, 10 декабря 1399 г. Мануил II Палеолог отправился в Зап. Европу. Его путешествие продолжалось до 9 июня 1403 г.: Мануил II Палеолог посетил Венецию, Милан, Флоренцию, Францию и Англию, пытаясь убедить местных правителей оказать помощь Византии. Его везде встречали с почётом, но кроме обещаний и незначительной суммы денег он ничего не получил. В период отсутствия Мануила II Палеолога ситуация в Византии и Османской империи кардинально изменилась. 28 июля 1402 г. турки были разгромлены среднеазиатским правителем Тамерланом в битве при Анкаре. После их поражения, в 1403 г., Иоанн VII заключил с сыном султана Баязида I Сулейманом-челеби договор о возвращении себе Фессалоники с прилегающими территориями. Второй по значению город Византии вновь оказался в её составе. В июне 1403 г. Мануил II Палеолог прибыл в Константинополь, вернул себе власть в империи и после недолгой распри признал за Иоанном VII титул императора, наследственные права и отдал ему во владение Фессалонику, где тот правил как «император Фессалии» до своей смерти в сентябре 1408 г. После Анкирской битвы для Византии наступило временное облегчение. Империя освободилась от вассальных обязательств и прекратила выплату туркам обременительной дани. Понимая, что опасность от турок ослабла лишь на время, Мануил II Палеолог отказался от прежнего политического курса, состоявшего в бескомпромиссном противостоянии османам, стал предпринимать дружественные шаги по отношению к туркам, заинтересованность в сотрудничестве с ними. Начал активно вмешиваться в борьбу между наследниками Баязида I, поддерживая то одного, то другого претендента на престол. Такая политика приносила свои плоды: в борьбе за власть турецкие принцы искали альянса с Византией. Одновременно Мануил II Палеолог прилагал дипломатические усилия к поиску помощи от западных правителей, отправляя послов во Францию, в Англию, в Арагон, в Венецию, к папскому двору, однако всякий раз сталкивался с безразличием Запада к судьбе Византии. Внутреннее положение Мануила II Палеолога усугубилось катастрофической нехваткой финансовых ресурсов.