Лишь через год Игнатий Лойола добился издания папской буллы «Regimini militantis Ecclesiae» (27 сентября 1540 г.), в которой было утверждено основание Общества Иисуса. Вскоре иезуитам была передана римская церковь Санта-Мария-делла-Страда. В марте 1541 г. Игнатий Лойола, Гомес Диего Лайнес, Альфонсо Сальмерон и другие основатели Общества Иисуса, собравшиеся в Риме, составили новые, расширенные конституции, содержавшие 49 статей. Тогда же состоялись выборы главы Общества Иисуса – генерального настоятеля, которым был единогласно провозглашён Игнатий Лойола. Он оставил окончательное решение о своём избрании за духовником францисканцем Феодосием из Лоди, который после трёхдневной исповеди Игнатия Лойолы велел ему принять должность. Во время мессы, совершённой Игнатием Лойолой 22 апреля в базилике святого Павла (Сан-Паоло-фуори-ле-Мура), основатели Общества Иисуса дали торжественный обет. Впоследствии конституции Общества Иисуса в течение долгого времени дорабатывались Игнатием Лойолой при участии Гомеса Диего Лайнеса и (с 1547 г.) секретаря Альфонсо де Поланко; первая версия была закончена в 1550 г., вторая – в 1552 г., а окончательный текст был подготовлен лишь после смерти Игнатия Лойолы, в 1558 г. Игнатий Лойола составил краткое изложение конституций и завершил создание «Духовных упражнений», одобренных папой Римским в 1548 г. С 1537 г. Игнатий Лойола жил в Риме, совершая лишь короткие поездки в города и монастыри Италии (например, в 1538 г. в аббатство Монте-Кассино). Он вёл обширную переписку как с членами Общества Иисуса из разных стран, так и со светскими последователями (сохранилось больше 6800 писем Игнатия Лойолы), редактировал правила Ордена, лично наставлял желавших вступить в ряды иезуитов, рассылал правила и инструкции в новые коллегии и миссии, лично решал организационные и богословские вопросы. Игнатий Лойола получал полную поддержку от Папского престола, став одним из активных деятелей католической реформы и Контрреформации. Некоторые члены Общества Иисуса (богословы Пётр Канизий, Гомес Диего Лайнес и др.) принимали участие в работе Тридентского Собора и обсуждали поднимавшиеся на Соборе вопросы в письмах Игнатию Лойоле; особое значение имеют две инструкции, в 1544 г. отправленные Петру Канизию (одна из них для короля Фердинанда I), где говорилось о необходимости жёстко бороться с протестантами. В 1550 г. привилегии иезуитов были подтверждены и расширены буллой папы Юлия III «Exposcit debitum». Папа Павел IV, ранее конфликтовавший с Игнатием Лойолой, не притеснял иезуитов. Кроме работы, связанной с организацией деятельности Общества Иисуса, Игнатий Лойола выступал посредником в политических делах, в том числе в примирении португальского короля Жуана III и папы Римского Павла III в 1541 г. Игнатий Лойола не прекращал ежедневно служить мессы (во время предсмертной болезни – лишь по воскресеньям и праздникам), руководил созданием сиротских приютов; по его просьбе при церкви святой Марты была основана конгрегация для кающихся грешниц (главным образом, бывших проституток – булла «Divina summaque Dei bonitas» от 16 февраля 1543 г.). По инициативе Игнатия Лойолы папа Павел III издал буллу «Cupientes iudaeos» (21 марта 1542 г.) о поддержке иудеев, принимавших христианство. Современные исследователи указывают на то, что Игнатий Лойола последовательно поддерживал конверсов как в рядах Общества Иисуса, так и вне его. Игнатий Лойола скончался от «римской лихорадки» (тяжёлой формы малярии) и был похоронен в иезуитской церкви Санта-Мария-делла-Страда. Впоследствии его останки перенесли в построенную на этом месте церковь Иль-Джезу (1568–1584 гг.).