В Манресе Игнатий Лойола поселился в пещере возле реки Карденер и проводил часть времени в доминиканском монастыре. Строго постился и жил подаянием, подражая, как полагают исследователи, раннехристианским египетским отшельникам. Из-за сурового образа жизни у него начались сильные боли в желудке и печени, беспокоившие Игнатия Лойолы до самой смерти, но каждый день он ходил к мессе, помогал больным в госпитале святой Луции, преподавал катехизис женщинам и детям, изучал «Подражание Христу» Фомы Кемпийского. У ранних биографов и в материалах канонизационного процесса упоминается о том, что душа на долгое время покидала измождённое тело Игнатия Лойолы, и он лежал словно мёртвый. Педро де Рибаденейра считал это мистическим экстазом (впоследствии сверхъестественное объяснение глубоких обмороков Игнатия Лойолы не было принято агиографами и учёными). Примерно через четыре месяца «время покоя и радости», как этот период жизни Игнатия Лойолы назван в «Автобиографии», сменилось сомнениями и искушениями. Игнатий Лойола сомневался в искренности своего раскаяния и испытывал стремление к самоубийству. Но ему удалось преодолеть искушение и получить «божественное утешение и озарение»: Игнатий Лойола вспоминал о лучах божественного света и других видениях, представших его внутреннему взору. Важнейшее озарение произошло на берегу реки Карденер, когда он направлялся в церковь святого Павла: «Глаза моего разумения начали открываться. Это не было видение, но мне было дано разумение многих вещей, как духовных, так и касающихся веры, а равно и человеческих наук, и с такой большой ясностью» (впоследствии Игнатий Лойола говорил Гомесу де Леона Диего Лайнесу, что за один день он «понял о Боге больше, чем могли бы его научить все доктора мира»). Как результат этого озарения Игнатий Лойола рассматривал составление «Духовных упражнений» (исследователи полагают, что записи данного периода, которые он регулярно вёл в «особо хранимой книге», были положены в их основу) и образование Общества Иисуса. Он пришёл к выводу, что ему не следует вести жизнь отшельника, но трудиться в миру, как это делали апостолы. Получив мистический опыт, Игнатий Лойола решил продолжить путь на Святую землю, но из-за болезни и зимних холодов остался в Манресе до 16 или 17 февраля 1523 г. В Барселоне ему оказала поддержку знатная дама Изабел Розес (Розер), впоследствии покровительствовавшая Обществу Иисуса. С её помощью Игнатия Лойолу бесплатно взяли на борт корабля, отправлявшегося в Италию; в марте он прибыл в Гаэту. Несмотря на слухи о начинавшейся эпидемии чумы, 29 марта Игнатий Лойола прибыл в Рим, чтобы получить от папы Римского разрешение на путешествие в Палестину. 13 или 14 апреля ему выдали соответствующую грамоту; не имея денег, он пешком отправился в Венецию. Преодолев трудности, связанные с карантином, Игнатий Лойола достиг Венеции примерно через месяц. Там он познакомился с богатым испанцем, который согласился помочь ему добраться до Святой земли. Несмотря на взятие Родоса османами (24 декабря 1522 г.), остановившее многих паломников, Игнатий Лойола отправился в путешествие и в июле отплыл из Венеции вместе с другими паломниками (сведения об этом плавании сохранились в дневниках паломников Петре Фюссли из Цюриха и Филиппа Хагена из Страсбурга).