В декабре 1917 г. – январе 1918 г. А.В. Луначарский входил в состав комиссии по подготовке декрета «Об отделении церкви от государства и школы от церкви», вводившего запрет на преподавание религиозных вероучений во всех общеобразовательных школах (тем не менее, подпись А.В. Луначарского под текстом утверждённого 20 января 1918 г. Совнаркомом и подписанного всеми другими наркомами документа отсутствует). 17 февраля того же года А.В. Луначарский подписал постановление Совнаркома и Наркомпроса об упразднении в образовательных учреждениях должностей законоучителей. Запрещение преподавания Закона Божия в школах вызвало недовольство большинства учительского состава и родителей учеников. Из-за многочисленных протестов часть местных советских работников (например, в Архангельской, Олонецкой, Смоленской губерниях) выступала за возможность разрешить школьное преподавание основ религии в добровольной форме. Однако А.В. Луначарский был решительным противником каких-либо уступок в этом вопросе, называя Закон Божий неприемлемым для школы. 16 октября 1918 г. вступил в силу декрет ВЦИК «О единой трудовой школе РСФСР»; его шестая глава подтверждала запрет «преподавания в стенах школы какого бы то ни было вероучения и исполнения в школе обрядов культа». Руководство Наркомпроса в справке, составленной по итогам первого года работы наркомата, верно оценивало отношение большинства населения к отмене преподавания Закона Божия: «Отношение это, вне сомнения, отрицательное». Однако на заседании коллегии Наркомпроса 15 апреля 1919 г. было заявлено, что отделение школы от церкви стало «наиболее удавшейся частью общей школьной реформы». При этом первоначально А.В. Луначарский старался избегать непосредственного вовлечения своего ведомства в активную антирелигиозную борьбу. Характерна его позиция по вопросу организации при Наркомпросе «отдела по борьбе с религиозными предрассудками». Такое предложение было сделано в начале 1920 г. бывшим членом редакции газеты «Коммуна» Н. Семёновым в обращении к В.И. Ленину, который попросил высказаться по этой теме наркома просвещения. А.В. Луначарский выступил решительно против: «Борьба с церковью в дальнейшем может идти через ещё более нормальную постановку школы... Никаких особых комиссариатов или подкомиссариатов, по моему мнению, совершенно не нужно. Это только навлекло бы на нас разные нарекания, не принесло бы никакой пользы, а может быть, даже в тех или других местах укрепило бы предрассудки, как якобы подвергающиеся гонению…». Внешкольный отдел Наркомпроса под руководством заместителя наркома просвещения Надежды Константиновны Крупской, жены В.И. Ленина, также высказался против специального антирелигиозного отдела: «Создание такого органа является излишним и нецелесообразным: излишним потому, что антирелигиозная пропаганда есть неотъемлемая часть всей просветительной работы Наркомпроса; нецелесообразна такая особая организация потому, что несознательными массами может быть истолкована как гонение на религию, что, конечно, может только подогреть религиозный фанатизм». А.В. Луначарский принимал активное участие в организации антирелигиозной пропаганды.