Ряд эпизодов восходит к Житиям Сергия Радонежского (Пахомиевской редакции) и Феодосия Печерского. Кроме того, автор, по мнению исследователей, пользовался летописным источником, близким к Вологодско-Пермской летописи. Корнилий родился в Ростове, он был четвёртым сыном в семье Феодора (в иночестве Феодосий) и Варвары Крюковых. В Житии говорится, что отец Корнилия был известен великому князю, в роду Крюковых упоминается некая княгиня Евфросиния (Синодик Корнилиева Комельского монастыря). Существует предположение, что Корнилий происходил из семьи потомственных дьяков. Старший брат отца Лукиан служил дьяком при дворе великой княгини Марии Ярославны, жены Василия II Васильевича (Тёмного). По повелению великого князя семья Феодора Крюкова переехала в Москву, юноша был взят на дьяческую службу ко двору великой княгини. Однако в 20 лет он вместе с дядей Лукианом принял постриг в Кирилловом Белозерском монастыре. Одним из послушаний инока было переписывание книг: «...К сим же и книги писаше въ церковь, свидетели же сим книги его в Кирилове и ныне» (Российская национальная библиотека, последняя четверть XVI в.). После семи лет пребывания в обители Корнилий привёл в монастырь из Ростова брата Акинфия, который постригся с именем Анфим. Некоторое время спустя Корнилий отправился странствовать, побывал в Новгороде, где Новгородский архиепископ Геннадий (Гонзов) предложил ему принять священнический сан. Однако Корнилий отказался и поселился в пустыни близ Новгорода, вскоре покинул её и перешёл в тверскую Савватиеву пустынь. В 1496 или 1497 г., как сообщает Житие, Корнилий основал пустыньку в Комельском лесу, на месте слияния рек Талицы и Нурмы. У Московской дороги иноки водрузили крест, возле него прохожие оставляли милостыню, которую монах Ананий по благословению игумена собирал и приносил в обитель. Однажды он утаил часть денег. На литургии, когда Ананий подошёл приложиться к иконе, она поднялась вверх. Тогда монах раскаялся, и Корнилий его простил. В 1501 г. митрополит Симон рукоположил Корнилия во священника, что говорит о связях Корнилия с митрополичьей кафедрой (в Вологодском государственном историко-архитектурном и художественном музее-заповеднике сохранился подлинник ставленой грамоты). В монастыре были построены две церкви, в честь Введения во храм Пресвятой Богородицы (сначала маленькая, затем большего размера; освящена в 1515 г.) и во имя св. Антония Великого (о явлении св. Антония Корнилию рассказано в одном из прижизненных чудес в Житии), а также больница, пекарня, поварня, богадельня. Сразу началась распашка земель; по словам Жития, игумен стал «тяжарем» (пахарем). Исследователям известны купчие и данные на имя Корнилия 1516, 1518 гг.; сохранилась купчая 1525/1526 г. князя Ивана Нащоки Кемского на земли Корнилиева монастыря с автографом Корнилия. В своё время эти земли дал обители вкладом «по душе» князь Семён Андреевич Шелешпанский: сельцо Никольское, село Кукобой на реке Ухтоме, сельцо Пантино с десятью деревнями. Всё это князь Иван Нащока купил за 100 руб. и в придачу дал коня, лес, пожни и рыбные ловли. Для братии, число которой, по сведениям Жития, достигало 90 человек, Корнилий составил общежительный Устав, его основным правилом было строгое послушание настоятелю. Даже личные письма и подарки иноки показывали игумену (это правило существовало и в Кирилловом Белозерском монастыре). Монахам полагалось иметь не больше двух одежд: «...Едину ветшану и поплачену, а другую тверду» – и две пары обуви.