В 404 г. по дороге в Кукус, место своей второй ссылки, Иоанн Златоуст остановился близ Кесарии Каппадокийской в поместье вдовы Селевкии, где подвергался угрозам со стороны митрополита Фаретрия и поддерживавших его монахов. Святитель боролся с распространённой в Кесарии Каппадокийской проституцией, а также пережидал в городе нашествие исавров. В 440 (по другим данным, в 444) г. в Кесарии Каппадокийской был казнён magister officiorum Павлин. В 479 г. в городе отбывал ссылку постриженный в монахи Флавий Маркиан, внук императора Маркиана, восставший в Константинополе против императора Зинона. В 536 г. император Юстиниан I объединил гражданскую и военную власть, учредив должность проконсула обеих Каппадокий. Инициатором этой реформы был происходивший из Каппадокии могущественный префект претория Иоанн. Император Юстиниан I восстановил стены, окружавшие Кесарию Каппадокийскую, и сократил территорию города. В 575 г. было отражено нападение на город шаха Хосрова I. Зимой 580/581 гг., во время персидской кампании, в Кесарии Каппадокийской останавливался будущий император Маврикий. Персы осаждали город в 611 г. Некоторые христиане бежали из Кесарии Каппадокийской, несколько тысяч человек было захвачено в плен; местные иудеи подчинились персам. Перед городом был распят армянский князь Васак Арцруни. Войска под предводительством патрикия Приска освободили город после годичной осады. В 622 или 624 г. император Ираклий I собирал в Кесарии Каппадокийской войска для персидского похода, а на обратном пути подарил митрополиту Кесарии Иоанну часть Животворящего Древа. В 642 г. на город впервые напали арабы; в 646 г. Кесарию Каппадокийскую захватил будущий халиф Муавия, наложивший на город дань. В 650–651 гг. император Констант II готовился в Кесарии Каппадокийской к войне за Армению, которая окончилась неудачей. В 654–655 гг. город снова осаждал Муавия, но Кесария Каппадокийская не сдалась. В 726 г. арабские войска Масламы ибн Абд аль-Малика захватили город. В ходе фемной реформы Кесария Каппадокийская вошла вначале в фему Каппадокия, при Льве VI Мудром – в фему Харсиан. В средневизантийский период Кесария Каппадокийская была местом сбора войск фем Армениак, Пафлагония и Севастия. В 878 г. в городе квартировал император Василий I Македонянин, в 923 г. – доместик схол Иоанн Куркуас. В 963 г. в военном лагере близ Кесарии Каппадокийсклй был провозглашён императором Никифор II Фока, родившийся в Каппадокии, в 970 г. – Варда Фока. В 976 г. Василий II Болгаробойца собирал в Кесарии Каппадокийской войска против мятежного Варды Склира, в 978 г. здесь состоялась встреча Варды Фоки и Евстафия Малеина. В 1022 г. в благодарность за помощь в подавлении мятежа Никифора Фоки и Никифора Ксифия Василий II передал Кесарию Давиду, сыну Сенекерима Васпураканского. В 1067 г. город был разрушен тюрками-сельджуками. В 1073 г. в сражении в окрестностях Кесарии Каппадокийской Исаак Комнин попал к ним в плен; Кесария Каппадокийская находилась тогда в руинах. Таким же видели город участники первого Крестового похода в 1097 г. В 1134 г. Кесария Каппадокийская была восстановлена Мехмедом из династии Данишмандидов, которые управляли городом и его окрестностями приблизительно с 1090 г.