Сохранилось обращение Амвросия к Каллистрату, в котором он писал: «Со дня учреждения Католикосского Совета Грузии ты был его постоянным членом... и главным ответственным работником, из-за чего ты перенёс множество незаслуженных неприятностей. В последнее время, когда моё здоровье пошатнулось, и я не могу интенсивно работать, я был вынужден подыскать надёжного помощника. Моё внимание остановилось на тебе как на верном и надёжном служителе Церкви» (Институт рукописей имени Корнелия Кекелидзе). Несмотря на то что Каллистрат не хотел оставлять семью, он подчинился интересам церкви. Ему пришлось оформить развод (по мнению исследователей, в некоторых источниках неправильно указано, что он овдовел). 31 октября 1925 г. в церкви Квашвети католикосом-патриархом Амвросием (Хелая) в сослужении Алавердского епископа Мелхиседека (Пхаладзе; в 1952–1960 гг. – католикос-патриарх всей Грузии Мельхиседек III), Цилканского епископа Павла (Джапаридзе) и Бодбийского епископа Стефана (Карбелашвили) без пострижения в монашество он был хиротонисан во епископа Ниноцминдского с возведением в тот же день в сан митрополита. 11 ноября Каллистрат был назначен постоянным патриаршим Местоблюстителем и из-за болезни Амвросия (Хелая) вёл все дела церкви. После кончины Амвросия (29 марта 1927 г.) на четвёртом Церковном соборе ГПЦ (21–27 июня 1927 г.) католикосом-патриархом всей Грузии был избран Сухумско-Абхазский митрополит Христофор III (Цицкишвили). 20 июня Каллистрат был переведён на Манглисскую кафедру. Католикос-патриарх Христофор III скончался 10 января 1932 г. Каллистрат был признан единственным кандидатом на патриарший престол. На шестом поместном Соборе ГПЦ 21 июня 1932 г. тайным голосованием он был избран католикосом-патриархом. Положение ГПЦ в этот период оставалось сложным. Большевики активно закрывали храмы, переделывая их в пекарни, склады, бани, либо сносили их. К 1931 г. из 1450 действующих церквей (по состоянию на 1921 г.) оставалось 350, число священнослужителей сократилось с 1600 до 300 человек. В 1940 г. действовало 15 храмов, священнослужителей было 128, из 15 епархий ГПЦ осталось шесть. Первоиерарх избрал несколько основных направлений своей деятельности. Прежде всего, опираясь на официальные законодательные документы советской власти, которые хотя бы фиктивно признавали свободу вероисповедания, он стремился воспрепятствовать закрытию церквей и монастырей, а также разрушению и ограблению храмов. Также Каллистрат принимал меры, чтобы облегчить налоговое законодательство в отношении духовенства и действующих церквей. Добивался присвоения Грузинской православной церкви статуса юридического лица и признания её автокефалии Вселенской православной церковью. Необходимо было как можно скорее устранить отчуждение, возникшее между церковью и обществом. Католикос-Патриарх признавал, что для достижения намеченного ему надо сохранять лояльный курс в отношениях с советской властью. Исследователям наиболее известно дело о закрытии патриаршего кафедрального собора Тбилисский Сиони за невыплату возросших налогов.