В 575 г. Иоанн Эфесский занял нейтральную позицию и в споре за Александрийскую кафедру между Феодором и Петром, хотя и симпатизировал Феодору. В письмах Иакову Барадею настаивал на своём нейтралитете, надеялся на скорейшее мирное преодоление схизмы в Александрии и на то, что Иаков будет действовать в том же направлении. Иоанн Эфесский не вмешивался в борьбу Иакова Барадея против монофизитского Антиохийского патриарха Павла. Тем не менее, в 580 г. он присутствовал на большом собрании представителей монофизитской иерархии, которое состоялось в Константинополе по инициативе гассанидского царя Мунзира ибн Хариса. В 581 г., после смерти Иакова Барадея, его сторонники обратились к Иоанну Эфесскому с посланием и просили, чтобы он поддержал их лидера Петра Каллиникского, которого они поставили патриархом Антиохии в противовес Павлу. Иоанн Эфесский отказался, упрекнув своих адресатов в презрении к каноном, поскольку Павел не был лишён кафедры на законных основаниях. В описании распри Иоанн Эфесский осуждает обе партии за нежелание идти на соглашение и рассмотреть взаимные претензии на беспристрастном суде. Признавая заслуги Иакова Барадея, Иоанн Эфесский относился к нему критически, сожалея о расколе в среде монофизитов, который происходил в условиях начавшихся в 570 гг. гонений со стороны официальных властей. В 565–571 гг. император Юстин II пытался добиться примирения с монофизитами, однако его усилия не увенчались успехом, и в 571 г. начались преследования монофизитов, жертвой которых вскоре стал в том числе и Иоанн Эфесский. О его жизни в 570–580 гг. многое известно исследователям из сохранившейся третьей части «Церковной истории». Весной 571 г. Константинопольский патриарх Иоанн III Схоластик, как полагают исследователи, по личной инициативе, задержал в Константинополе несколько монофизитских епископов, в том числе и Иоанна Эфесского. Патриарх предложил арестованным пойти на соглашение с православными на основе примирительного послания 433 г. Александрийского архиепископа Кирилла Антиохийскому архиепископу Иоанну I. Монофизиты соглашались при условии анафематствования четвёртого Вселенского (Халкидонского) собора и получили уклончивое обещание патриарха, что это будет сделано после восстановления общения монофизитов с халкидонитами. В результате Иоанн Эфесский и его сподвижники уступили и присоединились к литургическому общению с православными. Однако когда они вновь напомнили патриарху о проблеме Халкидонского собора, тот сослался на авторитет Рима и предложил им самим обратиться к папе и поступить в соответствии с его распоряжением. В ответ монофизиты демонстративно разорвали общение с патриархом и немедленно были арестованы. Иоанн Эфесский описывает характер и поступки Иоанна III Схоластика в самых мрачных тонах, утверждая, что даже православные, зная непримиримость своего патриарха, сочувственно относились к арестованным епископам.