В 1223 г. сведения, вовремя полученные императором Иоанном Ватацем от патриарха Германа II, позволили ему подавить заговор знати. XIII век отмечен резким обострением отношений между православным миром и Римско-католической церковью. Если раньше богословские споры и противоречия не выходили за рамки интеллектуальных, идеологических и политических сфер, то теперь в противостояние оказались вовлечены широкие круги населения бывшей империи. Уже накануне 1204 г. это ужесточение позиций отразилось в канонических и экклезиологических трудах Феодора II Вальсамона, который описывал систему иерархии Вселенской церкви уже без учёта папского Рима, почти автоматически исключив латинян из числа подлинных христиан. Работы Феодора Вальсамона оказали большое влияние на элиту Никейской империи; основываясь на них, византийцы переосмыслили не только свою идентичность, но и отношения между различными силами внутри общества: императорской властью, столицей, церковью, народом. Столь же непримиримой была позиция богослова митрополита Кирилла (Константина Стильба), который в 1204 г. был изгнан латинянами со своей кафедры Кизика и искал спасения в Никейской империи. В Никее он написал трактат против латинян. Противостояние так обострилось, что патриарх Михаил IV Авториан в Никее (около 1208 г.), отчасти под влиянием идеологии крестоносцев, определил войну против латинян как священную и объявил о прощении всех грехов воинам, которые погибнут в этой войне. Первоначально слабые военные возможности Никейской империи и противоречия среди православных церквей заставляли иерархию в Никее в отношениях с католиками придерживаться оборонительной тактики. В Никею время от времени являлись церковные послы из Рима, с ними вели дискуссии, но уступать в каких-либо вопросах латинянам никейцы отказывались, неизменно требуя прекратить поддержку латинского патриархата в Константинополе. Переговоры не имели успеха, и для никейцев неизменно являлись показателем того, что крестоносцы не готовы менять своё высокомерное отношение к православным. В 1213 г. такие переговоры состоялись с кардиналом Пелагием. В 1232/1233 г. Никею и Нимфей посетили пять монахов-францисканцев, в 1234 г. – вновь два францисканца и два доминиканца участвовали в заседаниях Никео-Нимфейского Собора. В последние десятилетия истории Никейской империи её власти начали действовать смелее, проявляли инициативу в возобновлении отношений с Римом. Сторонником соглашения с католиками выступал патриарх Мануил II, который, тем не менее, встречал значительное сопротивление как со стороны иерархов, так и со стороны общества. В 1248 г. Иоанн Ватац предложил папе Римскому Иннокентию IV провести новые переговоры об унии. В ответ папа направил в Никею делегацию во главе с Иоанном Пармским, вопрос об отношениях с Римом был вынесен на заседание Собора в Нимфее в конце 1249 г. На Соборе диспутами с греческой стороны руководил учёный Никифор Влеммид.