После установления советской власти в Армении решением Революционного комитета Армянской ССР от 17 декабря 1920 г. Матенадаран был национализирован вместе с другими культурными учреждениями Армении. По указу Ревкома Армянской ССР от 5 февраля 1921 г. все культурно-исторические учреждения Эчмиадзина были объединены в культурно-исторический институт. 5 апреля 1922 г. рукописи, хранившиеся в Москве, были доставлены в Армению и переданы культурно-историческому институту. 1 августа 1939 г. решением Наркопроса Армянской ССР рукописи эчмиадзинского Матенадарана перевезли в Ереван и на основе этого собрания в современном здании Национальной библиотеки был создан ереванский Матенадаран. В 1920–1940 гг. рукописи, хранившиеся в различных монастырях, культурных учреждениях и у частных лиц, были сосредоточены в Матенадаране. В 1940 г. в рукописном фонде Матенадарана насчитывалось 9382 манускрипта, из которых 9070 армянских, 304 арабских, семь на других языках, 22 свитка-оберега. Сегодня фонды Матенадарана насчитывают около 23 тыс. рукописей, свыше 100 тыс. старинных архивных документов. 3 марта 1959 г. по решению Совета министров Армянской ССР Матенадаран был преобразован в научно-исследовательский институт и переехал в специальное здание, спроектированное архитектором Марком Владимировичем Григоряном и построенное в 1945–1957 гг. В 1962 г. Матенадаран был назван в честь создателя армянского алфавита Месропа Маштоца. Здание Матенадарана построено из базальта; для внутренней отделки использованы различные виды мрамора. В нишах главного фасада здания размещены шесть скульптур, каждая олицетворяет собой определённую область средневековой армянской культуры: художник Торос Рослин (XIII в.), создатель армянской средневековой миниатюры; богослов Григора Татеваци (1346–1409 гг.); математик, философ и астроном Анания Ширакаци (VII в.); крупнейший армянский историк Мовсес Хоренаци (V в.); богослов и автор свода законов Мхитар Гош (1120–1213 гг.) и средневековый поэт Фрик (около 1234 – 1315 гг.). Монументальный комплекс (скульптор Гукас Григорьевич Чубарян) у подножия здания состоит из памятников Месропу Маштоцу и его ученику Корюну, который стал на колени перед учителем (V в.). Входная дверь в здание представляет собой копию известной деревянной двери Мушского монастыря святых Апостолов (1134 г.), во время геноцида жители Муша на своих плечах принесли эту дверь в Восточную Армению. Она символизирует сохранившиеся ценности исторической Армении, собранные в фондах Матенадарана. 21 сентября 2011 г. к 20-летию независимости Армении была завершена новая постройка (архитектор Артур Степанович Месчян), расширившая комплекс Матенадарана. Старое здание было отведено, в основном, под музей (в том числе в экспозицию включены некоторые кабинеты выдающихся учёных). В 15 залах музея выставлены рукописи, распределённые по тематике и по средневековым армянским монашеским центрам, в скрипториях которых рукописи были созданы. Кроме того, экспонируются некоторые экземпляры из уникальной коллекции первопечатных и старопечатных армянских книг XVI–XVIII вв. В новом здании Матенадарана расположены администрация, научно-исследовательские отделы, депозитарий рукописей, архив, книгохранилище и реставрационный отдел.