Следующие месяцы Митрофан провёл в Москве, присутствовал на похоронах царя Фёдора Алексеевича (ум. 27 апреля 1682 г.), а затем стал свидетелем стрелецкого бунта. 25 июня 1682 г. Митрофан принимал участие в чине венчания на царство Ивана V Алексеевича и Петра I Алексеевича – подавал патриарху венец Петра. 5 июля того же года Митрофан присутствовал в Грановитой палате на прениях о вере с известными расколоучителями Никитой Константиновым Добрыниным (Пустосвятом), Сергием и Савватием. Митрофан прибыл в Воронежскую епархию в августе 1682 г. Первые годы на новой кафедре были сложными: сначала Митрофан с дворовыми людьми жил на постоялом дворе, поскольку архиерейский дом был непригоден для проживания. Больших усилий от святителя требовало создание домовой казны, епархиального двора и прочих служб. Митрофан боролся с церковными нестроениями, с расколом, занимался строительством, уделял внимание просветительству. Территория Воронежской епархии была выделена из состава епархий Рязанской (города и острожки Воронеж, Елец, Коротояк, Землянск, Урыв, Романов, Орлов, Усмань, Костёнск, Талецкий) и Белгородской (Коротояк). Однако по вопросу о принадлежности Белоколодска, Данкова, Лебедяни и других населённых пунктов у Митрофана были споры с Рязанскими митрополитами из-за несоответствия данных писцовых книг с реальными границами уездов, которые, в свою очередь, по решению церковных Соборов 1674–1675 гг. должны были совпасть с границами епархий. В борьбе за спорные территории Митрофан пользовался поддержкой патриарха и царского дома. В 1684 г. Толшевский Преображенский монастырь патриаршим решением был оставлен в составе Воронежской, а городок Дёмшинск – в составе Рязанской епархии. В 1694 г. предметом спора стал город Усмань с уездом, но вопрос не был решён. Сложности возникли из-за нежелания местного населения переходить в другую епархию, которая была ближе к епархиальному начальству. В 1699 г. территориальные споры Воронежского и Рязанского владык завершились по решению царя Петра I от 9 апреля 1699 г. о приписке к Воронежской епархии Усмани, Дёмшинского острожка, Белоколодска с уездами и дворцовой волости села Мокрый Буерак с присёлками в Лебедянском уезде. Официальной причиной послужила близость этих городов к Воронежу, а также то, что Рязанская митрополия была богаче Воронежской. Города Романов, Сокольск, Данков и Лебедянь остались в Рязанской епархии. Тем же царским указом из Белгородской митрополии к Воронежу был приписан в церковном отношении город Острогожск с уездом, а позднее и Дивногорский монастырь.