Когда Макарию Макрису было 12 лет, по словам автора его Жития, единственное, что было для него столь же важно, как «любовь к учению» – стремление к монашеству. Макарий Макрис изучал как «внешнюю премудрость», так и Священное Писание. Особо подчёркивается, что он весьма преуспел в риторике и логике. Однако в возрасте 18 лет (т.е. около 1401 г.), вскоре после смерти матери (как представляется исследователям, именно она препятствовала его попыткам уйти в монастырь), Макарий Макрис осуществил своё давнее желание и удалился на Святую Гору Афон, где поселился «в пределах обители Ватопедской». Изучив различные типы афонской монашеской жизни, Макарий Макрис решил поступить под духовное руководство ватопедского монаха по прозванию Арменопул. Первый наставник Макария Макриса в монашеской жизни заботился не только о духовном возрастании своего послушника, но и о продолжении его «внешнего» образования, стремясь восполнить то, чего Макарий Макрис не успел постичь в годы учения в Фессалонике. Так, с особым тщанием Макарий Макрис изучал философию, геометрию, математику и астрономию. Исследователи полагают, что ему удалось получить довольно основательное образование, во всяком случае, впоследствии, в бытность его в Константинополе, никто не мог соревноваться с ним в знании упомянутых выше наук. В Житии преподобного Андрея, архиепископа Критского, составленном Макарием Макрисом, недвусмысленно подчёркивается польза «эллинской учёности», что несомненно отражает представления самого Макария Макриса. Как отмечает греческий исследователь С. Пасхалидис, текст Похвального слова даёт представление об обстановке в кругу учёных монахов, близких к императору Мануилу II Палеологу. Макарий Макрис пробыл под началом старца Арменопула около десяти лет, до кончины наставника (как полагают исследователи, в 1409/1410 г.). В этот период он не только был пострижен в монахи, но и принял диаконский, а затем и священнический сан. Вторым духовным отцом Макария Макриса стал старец Давид, фессалоникиец по происхождению, известный не только своей святостью, но и образованностью. Он пользовался немалым уважением императора Мануила II Палеолога, который, как полагают исследователи, познакомился с ним ещё в Фессалонике, состоял с ним в переписке и присылал афонскому подвижнику свои сочинения. Из писем старца Давида император Мануил II Палеолог узнал о его талантливом ученике. Около 1419 г. Макарий Макрис и его духовный отец были приглашены императором в Константинополь, где пробыли год (согласно Похвальному слову) или два (согласно Синаксарю). В столице они имели возможность часто видеться и разговаривать с императором. Их беседы касались, в основном, различных богословских тем. Затем Макарий Макрис и старец Давид вновь возвратились на Святую Гору и продолжили безмолвническую жизнь в афонской пустыне. Когда скончался отец Макария Макриса, преподобный по совету старца Давида приехал в Фессалонику, чтобы уладить вопрос о наследовании имущества с младшим братом. Получив в наследство две трети от двух серебряных талантов, отдал их своему духовному отцу. Затем возвратился на Афон, где продолжил подвижнические труды, придавая большое значение безмолвию.