После смерти Иоанна игуменом стал Маркелл. Дата его избрания исследователям неизвестна, но исследователи могут точно сказать, что это было до 448 г., когда он уже был хорошо известным в Константинополе церковным деятелем, противником монофизита Евтихия, подписавшим его осуждение на Константинопольском Соборе 448 г. Маркелл сохранил молитвенный устав обители, однако несколько смягчил его. Число братии монастыря в это время стремительно увеличивалось, тем не менее, чудесным образом обитель справлялась с размещением и пропитанием не только всё возрастающего количества иноков, но и многочисленных нищих. Вскоре всё же потребовалось расширить территорию и перестроить храм, в который не помещались насельники, и стало понятно, что средств обители на задуманную реконструкцию не хватает. В это самое время по Промыслу Божию к Маркеллу пришёл богатый и знатный человек по имени Фратерий с двумя сыновьями. Он принял в монастыре «неусыпающих» постриг, пожертвовав обители всё своё имущество. На его средства были построены не только каменный храм и кельи для братии, но и странноприимный дом с больницей. Деятельность Маркелла пришлась на правление нескольких императоров: Феодосия II (408–450 гг.), Маркиана (450–457 гг.), Льва I (457–474 гг.), Зинона (974–976 гг.); преподобный был хорошо известен при дворе и среди столичной знати. В Житии особенно подробно рассказывается о времени правления императора Льва I. Взаимодействие Маркелла с властью стало примером благоразумия и бескомпромиссной твёрдости как в этических вопросах, так и в приверженности православию. Маркелл участвовал в народном возмущении, вызванном тем, что император Лев I обручил свою младшую дочь Леонтию (в Житии, составленном Метафрастом, ошибочно указана Ариадна, старшая дочь) с Патрикием, сыном военачальника Аспара, гота по происхождению и арианина по вероисповеданию. Толпа, возглавляемая Константинопольским патриархом Геннадием I с участием клириков, в числе которых был и специально призванный Маркелл, явилась на ипподром с требованием не возводить на императорский трон будущего зятя Льва I, который был еретиком. Император пообещал сделать всё возможное, чтобы обратить Патрикия в православие. В описании отношений Льва I и Аспара наглядно проявляется тенденциозность автора, стремившегося противопоставить безупречный образ православного правителя жестоким и коварным еретикам – членам семьи Аспара. Образы успешного военачальника и государственного деятеля Аспара и его старшего сына Ардабурия представлены в негативном свете. Ардабурий несправедливо преследовал некоего вельможу Иоанна, который укрылся в монастыре Маркелла, и тот отказался выдать его, несмотря на угрозы. Тогда Аспар послал вооружённый отряд, приказав убивать всех, кто будет мешать захватить Иоанна. Воины начали осаду монастыря; иноки в ужасе ждали кровопролития, однако Маркелл распорядился вынести за ворота пищу для осаждающих. На рассвете, когда солдаты приготовились ворваться в обитель, на небе появилось знамение сияющего креста, и воины в страхе бежали. Маркеллу было также видение о символической борьбе православного императора Льва, представшего в образе льва, с арианином Аспаром, имевшим облик змея. После тяжёлой борьбы лев одолел и убил змея. В действительности Лев обвинил Аспара и Ардабурия в заговоре, заманил их во дворец и приказал убить. Особое внимание в Житии уделяется дару прозорливости Маркелла. Однажды в монастырь зашли путники – три епископа, освободившиеся из плена варваров. Маркелл призвал эконома монастыря Иулиана (впоследствии епископ Эфесский) и велел отдать им все деньги, которые есть в обители.