Условия предоставления независимости Кипру и создания государства обсуждались на совещании в Цюрихе (5–11 февраля 1959 г.) без участия кипрской стороны. Подписание соглашения должно было состояться в Лондоне (17–19 февраля 1959 г.). Макарий III пытался внести некоторые изменения и улучшить навязанные условия соглашения, но не смог преодолеть жёсткой позиции Великобритании, Греции и Турции. Китийский митрополит Анфим и игумен Киккского монастыря Хризостом входили в состав делегации греков-киприотов в Лондоне и выступали за подписание соглашений. Но Киринийский митрополит Киприан назвал Лондонские соглашения предательством национальных интересов (которые он отождествлял с идеей энозиса) и встал в оппозицию к Макарию III. 13 декабря 1959 г., во время первых президентских выборов на Кипре, Макарий III был избран на пост главы государства, получив 66,29 % голосов, и вступил в должность 16 августа 1960 г., в день официального провозглашения независимой Республики Кипр. Избрание на пост главы государства предстоятеля Кипрской православной церкви, т.е. совмещение в одном лице высшей светской и духовной власти, представлялось для киприотов естественным: на протяжении веков Кипрский архиепископ являлся этнархом, главой нации. Во время инаугурации Макарий III сказал, что, «будучи верным духу моей этнархической миссии, я никогда не идентифицировал и не буду идентифицировать себя с какой-либо партией, но со всем народом Кипра». В сентябре 1961 г. Макарий III принял участие в первой конференции глав-государств и правительств неприсоединившихся стран в Белграде, и таким образом Республика Кипр стала одним из государств-основателей Движения неприсоединения. Европейское направление также всегда было одним из внешнеполитических приоритетов Макария III. В 1961 г. Кипр стал членом Европейского Совета, в декабре 1972 г. было подписано соглашение об ассоциации Кипра с Европейским экономическим сообществом. В 1961 г. Макарий III посетил Египет, в 1962 г. – ФРГ, США, Грецию, Индию, Турцию. После убийства Джона Кеннеди, с которым у Макария III были дружеские отношения, политика США по кипрскому вопросу резко изменилась. Непропорциональное представительство в системе управления (30% при доле 18,3% в составе населения) и чрезмерные полномочия, предоставленные туркам-киприотам Цюрихскими и Лондонскими соглашениями, создавали проблемы в работе государственных органов и вынудили Макария III изменить 13 пунктов конституции (30 ноября 1963 г.). Это стало предлогом для турок-киприотов к началу межобщинных столкновений. 25 января 1964 г. Великобритания предложила ввести на Кипр войска НАТО, но эта идея встретила резкие возражения со стороны СССР. 7 февраля Никита Сергеевич Хрущёв направил руководству Великобритании, США, Греции и Турции письмо, в котором поддержал кипрского президента, высказался против вооружённого вмешательства международных сил во внутренние дела Кипра и чётко выразил свою позицию: защита интересов обеих общин, мирное решение проблемы, неприятие энозиса и террора. Одновременно в телеграмме Н.С. Хрущёв пожелал ему полной победы в борьбе за сохранение территориальной целостности и независимости государства.