В связи с упразднением с 1 мая 1917 г. должностей членов Государственного совета по назначению 14 декабря С.М. Лукьянов был оставлен за штатом; он был одним из немногих, кто отказался ходатайствовать о пенсии перед советской властью. После октября 1917 г. и отставки со всех постов С.М. Лукьянов вернулся к научно-педагогической деятельности. С 22 марта 1919 г. – научный сотрудник Публичной библиотеки в Петрограде, с 1 июля – младший помощник библиотекаря. С 27 июля заведовал Отделением естественных наук библиотеки (как полагают исследователи, до конца 1921 г.). Занимался, в частности, составлением каталога по анатомии, физиологии и патологии для читального зала. С.М. Лукьянов готовил курсы лекций «Физиология и патология познания» и «О животной теплоте при нормальных и патологических условиях» для бывшего Клинического института. В ночь на 5 ноября 1919 г. С.М. Лукьянов был арестован ВЧК, помещён в тюрьму в Петрограде, 27 ноября переведён в Москву. 6 ноября 1919 г. Совет Клинического института обратился в правление Общества советских предприятий с просьбой сделать всё возможное для освобождения С.М. Лукьянова. Учёные Института экспериментальной медицины отправили в Наркомат Минздрава коллективное письмо в защиту С.М. Лукьянова: в частности, за него поручился академик И.П. Павлов. Сотрудники Публичной библиотеки также ручались за лояльность С.М. Лукьянова, «служившего при царском и буржуйском режиме». Ходатайства об освобождении оказались успешными. С.М. Лукьянов поселился в Детском Селе, преподавал физиологию в Петроградском медицинском институте, физиологию и анатомию – в Педагогическом институте дошкольного образования, общую патологию – в Советском институте для усовершенствования врачей (бывший Клинический институт великой княгини Елены Павловны). 22 ноября 1920 г. на заседании Совета института он был избран профессором кафедры общей патологии, был единственным сотрудником сверхштатной кафедры, учреждённой специально для него. Кроме того, читал лекции по патологической анатомии и судебной медицине, выступил 15 апреля 1923 г. с актовой речью, посвящённой вопросу влияния голодания на организм человека. В 1930 г., отметив 50-летие научной деятельности, вышел на академическую пенсию. Место захоронения утрачено. С.М. Лукьянов был женат на Лидии Петровне Рубец (около 1866 – около 1931/1932 гг.), дочери офицера. Дети: Наталья (1884 г., в замужестве Попова), Георгий (1887 г.) и Сергей (1889 г.). Сын С.С. Лукьянов – филолог-классик, историк искусства, журналист, с 1920 г. в эмиграции, с февраля 1921 г. – активный участник парижской группы «Смена вех», с 1922 г. – член правления берлинского Дома искусств, соредактор газеты «Накануне» (1922–1924 гг.). Летом 1924 г. вернулся в Париж, редактировал журнал «Наш Союз» (1926–1927 гг.). В 1927 г. выслан из Франции, вернулся в СССР, работал главным редактором московского журнала «Journal de Moscou», летом 1935 г. был арестован, расстрелян, как полагают исследователи, в 1936–1938 гг. на территории современной Республики Коми.