Во второй половине XIX в. быстро росла численность сестёр обители: если в 1862 г. их было 250, то к концу XIX в. – около 400. Обитель неоднократно посещали представители династии Романовых: в 1863 г. – наследник престола Николай Александрович, в 1866 г. – наследник престола Александр Александрович (впоследствии император Александр III), в 1881 г. – император Александр III с императрицей Марией Фёдоровной и наследником престола Николаем Александровичем (впоследствии император Николай II). 30 июня 1908 г. монастырь посетила королева Греции великая княжна Ольга Константиновна с братом Константином Константиновичем и его детьми: Татьяной Константиновной, Иоанном, Гавриилом, Олегом и Игорем Константиновичами. 20 мая 1913 г., во время торжеств в честь 300-летия Дома Романовых, монастырь посетили императорица Александра Фёдоровна с наследником Алексием Николаевичем, великими княжнами Ольгой, Татианой, Марией и Анастасией и великой княгиней Елисаветой Фёдоровной. В 1897 и 1902 гг. в обитель приезжал праведный протоиерей Иоанн Кронштадтский (Сергиев). 8–9 июля 1916 г. в монастыре останавливалась великая княгиня Елисавета Фёдоровна. Вскоре после начала Первой мировой войны, в августе 1914 г., в монастыре был открыт лазарет. Первоначально в нём было 20 коек, с сентября 1914 г. – 35, с 1915 г. – 50 (к концу 1916 г. общее число раненых, лечившихся в лазарете, составило 581 человек). В 1914 г. открылся приют для дочерей солдат, призванных в армию, в котором к 1917 г. находилось 50 девочек. В начале 1917 г. в монастыре на содержании проживали 14 беженцев. В 1919 г. монастырь был закрыт, сестёр выселили, последняя настоятельница игуменья Сусанна (Мельникова; ум. в 1930 гг.) эмигрировала в Польшу. В 1919 г. в строениях монастыря находился так называемый Советский посёлок №2, с конца 1920 гг. – рабочий посёлок Безбожник. В 1919 г. была закрыта Никольская («Салтыковская») церковь, в 1920 г. – Смоленская церковь. В соборе, который стал приходским храмом, совершались богослужения. В 1918–1922 г. в нём служил протодиакон Василий Васильевич Разумов (расстрелян в 1937 г.). Весной 1922 г., во время всероссийской кампании по изъятию церковных ценностей, из монастыря было вывезено серебряных изделий (окладов икон, лампад, священных сосудов) общим весом 28 пудов 28 фунтов (около 460 кг). В 1922 г. часть строений Костромского Богоявленско-Анастасиина монастыря занял первый детгородок имени Октябрьской революции (в 1923 г. в нём находилось 150 детей от 8 до 17 лет). Детдом просуществовал здесь до конца 1920 гг. В 1919 г. на базе хозяйства Назаретской пустыни был создан совхоз «Назаретский» (позднее переименованный в совхоз «Октябрьский»). В январе 1922 г. в Богородице-Рождественском храме пустыни открылся совхозный клуб. В 1924 г. совхоз прекратил своё существование. В 1955 г. Богородице-Рождественскую церковь пустыни разобрали на кирпичи. В 1925 г. власти закрыли собор, в котором разместился Костромской губернский архив. В 1928 г. были разобраны крепостные стены и три башни (из полученного кирпича по бывшей линии стен построили два трёхэтажных жилых дома), в 1935–1936 гг. разрушена Никольская («Салтыковская») церковь. В 1930 гг. почти полному уничтожению подвергся и ансамбль бывшего Анастасиина монастыря, территорию которого в 1930–1940 гг. застроили многоэтажными жилыми домами.