С последней четверти XVIII в. в монастыре стала почитаться как одна из главных святынь фреска на стене юго-западной башни, изображающая Смоленский образ Божьей Матери (написана в 1672 г. артелью изографов Гурия Никитина и Силы Савина). 12–13 мая 1779 г., во время большого пожара в Костроме, этот образ, заключённый в деревянный киот, чудесным образом не пострадал от огня и стал почитаться как чудотворный. После того как к башне пристроили деревянную часовню, чудотворный образ находился внутри неё. Особый период в истории монастыря начался в 1814 г., когда в его стенах разместилась Костромская духовная семинария, из-за пожара лишившаяся своих помещений в бывшем Спасо-Запрудненском монастыре. С этого времени ректоры семинарии одновременно были и настоятелями монастыря. Учебные, жилые и хозяйственные помещения Костромской духовной семинарии заняли большую часть обители. Сретенская (бывшая Трёхсвятительская) церковь стала семинарским храмом. Среди ректоров – настоятелей монастыря были видные деятели РПЦ, в том числе архимандрит Макарий (Глухарёв; в 1821–1824 гг.). По его инициативе юго-западная башня монастыря с чудотворным Смоленским образом в 1824 г. была перестроена в двухэтажную церковь Смоленской иконы Божьей Матери (фреска с чудотворным образом оказалась внутри церкви). В 1837–1839 гг. семинарию и монастырь возглавлял архимандрит Платон (Городецкий; впоследствии митрополит Киевский и Галицкий). Наиболее выдающиеся выпускники семинарии периода её пребывания в монастыре: митрополит Киевский и Галицкий Арсений (Москвин), епископ Порфирий (Успенский), костромской церковный историк, дядя драматурга Александра Николаевича Островского, протоиерей Павел Фёдорович Островский, протоиерей Александр Васильевич Горский и др. 6 сентября 1847 г. во время пожара сгорела большая часть Костромы, храмы (за исключением уцелевшей Смоленской церкви) и строения монастыря превратились в развалины. На восстановление Костромского Богоявленского монастыря требовались огромные средства. В результате Костромская духовная семинария была выведена из обители, монастырь по определению Синода от 5 декабря 1847 г. был упразднён, братия переведена в Богородицко-Игрицкий в честь Смоленской иконы Божьей Матери монастырь близ Костромы. В 1848 г. на месте бывшего монастыря решили построить новое большое здание семинарии. С этой целью в 1853–1861 гг. были разобраны или взорваны столпообразная звонница, Сретенская (бывшая Трёхсвятительская) церковь, значительная часть крепостных стен и три башни. Началось разрушение и Богоявленского собора: уже были разобраны окружающие его галереи и Никольский придел. Протесты костромичей и личное вмешательство посетившего Кострому в 1863 г. наследника престола Николая Александровича (впоследствии император Николай II) спасли постройки монастыря от полного уничтожения. В 1863 г. было решено объединить бывший Богоявленский монастырь с находящимся неподалёку Анастасииным женским монастырём в честь Воздвижения Креста Господня. Основная заслуга в этом принадлежит епископу Костромскому и Галичскому Платону (Фивейскому) и игуменье Анастасиина монастыря Марии (Давыдовой; 1822–1889 гг.).