Внутри городских стен крупнейшие мавзолеи были построены султанами Калавуном, ан-Насиром Мухаммадом и Баркуком (конец XIII в., середина и вторая половина XIV в.). С конца XIV в. мамлюкские властители возводили гробницы вне Каира на восточном кладбище Эль-Карафа намного больших размеров, чем в городе. От мамлюкской эпохи сохранилось также несколько образцов гражданских построек: дворцы эмиров XIV–XV вв., ханы (торговые комплексы) султанов Каитбея (1477 и 1481 гг.) и Кансуха аль-Гури (1504/1505 г.). Крупнейшей демографической катастрофой для Каира, как и всего средневекового мира, стала пандемия чумы («чёрная смерть») в середине XIV в. В Каире её пик пришёлся на октябрь 1348 г. – январь 1349 г., когда умерло до 200 тыс. человек, или 40% населения. В дальнейшем периодически повторялись локальные вспышки чумы с такой же высокой смертностью. Аль-Макризи приводит множество данных о запустении городских кварталов. Руины окружали цитадель, Старый Каир (Фустат) и Эль-Кахиру, снова отделённые друг от друга обширными пустырями и грудами камней. На рубеже XIV и XV вв. деловая активность переместилась из Фустата в Каир. Политическая ситуация в Каире, особенно с середины XIV в., была нестабильной; группировки мамлюкских лидеров оспаривали друг у друга власть, что нередко сопровождалось вооружёнными столкновениями на улицах города, осадами цитадели и грабежами. В начале мамлюкской эпохи коптская община Каира процветала, интенсивно развивалось литературное творчество, украшались церкви. Так, в XIII в. были созданы иконостасы большинства храмов Бабальюна. Резиденцией коптских патриархов были поочерёдно две церкви Пресвятой Богородицы: одна – к югу от Фустата, другая – в квартале Зувайла в Эль-Кахире. Аль-Макризи перечисляет 13 достойных внимания коптских церквей в Каире, однако, по оценкам исследователей, их было в несколько раз больше. В Каире были также православные храмы и монастыри, церковь венецианцев, традиционных торговых партнёров мамлюкского Египта. В то же время в мамлюкскую эпоху резко изменилось отношение к зиммиям со стороны мусульманских властей и общества. Во второй половине XIII – середине XIV вв. антихристианские гонения (наиболее сильные в 1301, 1321, 1354, 1365 гг.) сопровождались закрытием или уничтожением церквей. В ходе погромов 8 мая 1321 г. в Каире за несколько часов было разрушено 19 церквей и монастырей. В 1354 г. были конфискованы все церковные владения, что подорвало экономическую базу коптской общины. Значительная часть коптской интеллектуальной элиты перешла в ислам, были заброшены многие храмы и монастыри, закрылись школы и другие учебные заведения. В 1516–1517 гг. султанат мамлюков был завоёван Османской империей. В январе 1517 г. последний мамлюкский султан Туманбай предпринял попытку остановить продвижение османской армии к северу от Каира в предместье Эр-Райдания. Мамлюки потерпели поражение, в том числе ввиду подавляющего превосходства османов в артиллерии. Султан оставил Каир, однако через несколько дней попытался вновь отбить его; в уличных боях, по свидетельствам источников, погибло до 50 тыс. человек. Спустя несколько месяцев Туманбай был пленён османами и повешен на воротах Баб-Зувайла.