Следствием переговоров Агостино Казароли стало приведение границ немецких католических епископств в соответствие с государственными границами между ГДР и ФРГ. 24 октября 1976 г. Папский престол учредил самостоятельную Епископскую конференцию ГДР. В январе 1978 г. участвовал в экуменической встрече в Нью-Йорке по случаю Всемирного дня, был принят в Вашингтоне государственным секретарём США Сайрусом Вэнсом, встречался с членами Сенаторской комиссии по правам человека. Прочёл в Институте стратегических и международных исследований Джорджтаунского университета лекцию о действиях Папского престола на международной арене. В июне того же года передал папское послание специальной сессии Генеральной ассамблеи ООН по разоружению и участвовал в её работе. В марте 1979 г. провёл в Польше переговоры о подготовке визита в эту страну папы Иоанна Павла II. 28 апреля того же года папа Иоанн Павел II назначил Агостино Казароли государственным просекретарём и пропрефектом Совета по общественным делам церкви. 30 июня того же года возведён папой в достоинство кардинала-пресвитера римской церкви Двенадцати апостолов и 1 июля назначен государственным секретарём Папского престола, префектом Совета по общественным делам церкви (до 28 июня 1988 г.), председателем Папской комиссии по делам государства-города Ватикан (до 8 апреля 1984 г.). С 30 января 1981 г. по 8 апрель 1984 г. занимал должность председателя Управления собственностью Папского престола. Сопровождал папу Иоанна Павла II во многих зарубежных поездках, по папскому поручению совершал визиты в различные страны мира. В марте 1980 г. посетил Ливан, где встречался с патриархом Маронитской католической церкви Антонием Кхорешем, с представителями разных конфессий и с Президентом Ливана Ильясом Саркисом. В сентябре того же года в Венгрии участвовал в торжествах, посвящённых 1000-летию со дня рождения св. Герхарда (Геллерта), епископа Чанадского, и провёл переговоры с генеральным секретарём Центрального комитета Венгерской социалистической рабочей партии Яношом Кадаром. В качестве папского легата участвовал в праздновании 700-летия со дня рождения католического святого Франциска Ассизского в Ассизи (Италия, 3–4 октября 1981 г.), в похоронах кардинала Стефана Вышиньского в Варшаве (31 мая 1981 г.), в праздновании 450-летия явления Девы Марии Гваделупской в Мехико (12 декабря 1981 г.), в работах восьмого Национального евхаристического конгресса в Буэнос-Айресе (11–14 октября 1984 г.), во время которого провёл переговоры с Президентом Аргентины Раулем Альфонсином о посредничестве Папского престола в конфликте между Чили и Аргентиной. В июле 1985 г. был папским легатом на торжествах 1100-летия со дня смерти св. Мефодия в Джякове (Югославия, 4–5 июля 1985 г.) и в Велеграде (Чехословакия, 7 июля 1985 г.), встречался с вице-президентом Югославии Синаном Хасани и Президентом Чехословакии Густавом Гусаком. Участвовал в работах специальных сессий Генеральной ассамблеи ООН по разоружению (июнь 1982 г., июнь 1988 г.), в октябре 1985 г. на пленарном заседании сессии Генеральной ассамблеи ООН, посвящённой 40-й годовщине вступления в силу Устава ООН, зачитал приветственное послание папы Иоанна Павла II.