В конце 540 гг. Италия казалась потерянной, но просьбы папы Римского Вигилия и других знатных римских беженцев в Константинополе убедили Юстиниана не бросать дела, и он в 550 г. вновь решил послать туда экспедицию. Собранные для похода многочисленные войска вначале двинулись во Фракию, откуда из-за этого ушли бесчинствовавшие славяне. Затем в 552 г. большие силы ромеев, наконец, прибыли в Италию под началом Нарсеса и разгромили остготов. Вскоре полуостров был очищен от очагов сопротивления, а в 562 г. были также заняты некоторые земли к северу от реки По. После многолетней истощающей борьбы обескровленная Италия всё же была возвращена империи, с административным центром в Равенне. В 554 г. Юстиниан издал «Прагматическую санкцию», отменявшую все нововведения Тотилы – земля возвращалась прежним хозяевам, равно как и освобождённые королём рабы и колоны. Император, не доверяя компетентности имперских администраторов, поручил управление общественной, финансовой и образовательной системами в Италии епископам, т.к. церковь оставалась единственной моральной и экономической силой в разрушенной стране (в Италии (как и в Африке) арианство подверглось гонению). В 551 г. вестготский вельможа Атанагилд обратился к императору за помощью в восстании против вестготского короля Испании, и в 552 г. Юстиниан направил в Испанию войска. В 555 г. Атанагилд стал королём и просил ромеев уйти, но они отказались, оставив за империей юго-восточные пределы Иберийского полуострова и Балеарские острова. Затяжная война с Персией на Кавказе завершилась сравнительно благоприятно для империи. Влияние ромеев на Кавказе росло, к православию обращались многочисленные кавказцы, включая адыгов. Ранее разрушенные персами города империи, включая Дару, Амиду, Атниохию и Феодосиполь, были восстановлены. В 561–562 гг. был заключён 50-летний мир, по которому персы обязывались оставить Лазику, защищать Абхазию, Сванетию, Мизиманию и не преследовать христиан. Ромеи оставили себе завоёванные Южный Крым и закавказские берега Чёрного моря и обязались платить 420 фунтов золота ежегодно, что было меньше дани времён царствования Анастасия. При этом за время борьбы с Персией Юстиниану удалось сохранить важный союз с арабским племенем Гассанидов. В последние годы жизни Юстиниана дела империи снова пошатнулись. В середине лета 556 г. в Кесарии снова взбунтовались самаритяне (на этот раз в союзе с некоторыми иудеями), но бунт был жёстко подавлен. В декабре 557 г. большое землетрясение вновь случилось в Константинополе и окрестностях, а в мае 558 г. обрушился купол собора Святой Софии, и его пришлось восстановить по новому плану. Около того же времени в столице вновь случилась эпидемия чумы. В начале 559 г. Дунай перешла орда булгарского племени «гуннов»-кутригуров вместе со славянами. Они разделилась на три колонны; одна пошла на Грецию, другую остановили у Длинной стены, а третья во главе с ханом Заберганом подошла к стенам столицы. Юстиниану пришлось собрать ополчение из всех способных носить оружие и призвать уже ушедшего на покой Велизария, который сумел отбить врага, после чего Юстиниан принял командование на себя.