Около 540 г. совершилось четыре важных события, которые принесли беды и империи, и императору: полководец Велизарий воспринял от остготов титул императора Запада, Персия нарушила мир и вторглась в империю, случилось особенно большое вторжение гуннов, а в империи началась эпидемия невиданной прежде страшной болезни – чумы. Военачальник Велизарий, желавший добиться окончательного военного успеха в Италии, прервал переговоры с готами по разделу Италии между империей и остготским королевством. Вместо этого он принял их предложение, был провозглашён готами императором Западной Римской империи, и в мае 540 г. вошёл с войсками в Равенну. Слухи о том, что Велизарий мечтает стать самовластным императором, оказались подтверждёнными, и Юстиниан тут же отозвал его в Константинополь. Велизарий повиновался, прибыв в столицу с новым готским королём Витигисом, и Юстиниан стал титуловаться также Готским. Однако когда Велизарий отбыл из Италии, империи нужно было закрепить победу, поскольку готы набрались сил и избрали себе нового короля Тотилу. В 545 г. Велизарий был возвращён в Италию, но к этому времени ресурсы империи были истощены, поэтому войска зачастую отказывались подчиняться. Рим в 546 г. был потерян, и готы выселили из него всё население. Лишённый подкреплений Велизарий в 548 г. вновь покинул Италию. Тем временем в Армении уже давно росло недовольство империей, т.к. Юстиниан пытался насаждать здесь римские законы. Наконец, посольство армянской знати обратилась к Персии, что сподвигло персов в 540 г. нарушить мирный договор. Вторгшийся в империю шах Хозрой собирал дань с беззащитных городов, а затем разорил Антиохию. В 541 г. Велизарий был направлен против персов, повёл дело успешно, но вновь был отозван. Причина этого увольнения, вероятно, крылась в слухах, что Юстиниан болен чумой, а среди полководцев начались обсуждения о престолонаследии. Лишь в 545 г. Юстиниан смог купить 5-летний мир за две тыс. фунтов золота (это перемирие не распространялось на военные действия в Лазике и восточном Причерноморье, которые продолжались с переменным успехом). Давно тревожимые гуннами, булгарами и славянами северные пределы Фракии, Скифии и Мизии около 540 г. подверглись страшному нашествию кочевых гуннов. Направленный против них племянник императора Юст погиб, и лишь ценой огромных усилий ромеям удалось разгромить варваров и отбросить их за Дунай. Через три года гунны вновь напали, дошли до Греции и до предместий столицы, вызвав среди её жителей небывалую панику. В конце 540 гг. славяне разорили земли империи от верховьев Дуная до Диррахия, а в 550 г. три тысячи славян снова вторглись в Иллирик и Фракию, где избили множество людей (от набегов славян вдоль берега Дуная пришлось соорудить мощную оборонительную линию). Наконец, в 540–541 гг. в Эфиопии (или Египте) вспыхнула первая известная в истории мировая эпидемия чумы, открывшая цикл тяжёлых природных бедствий, поразивших империю. По торговым путям болезнь распространилась по всей империи и в 542–544 гг. с особой силой поразила Константинополь. Сам император около 543 г., вероятно, заболел чумой, но выздоровел. Вдобавок 16 августа 542 г. столица перенесла сильное землетрясение (чума, потопы и землетрясения продолжались и впоследствии). Бедствия остановили экономический и демографический рост империи. При этом император не отступал от своих обширных завоевательных и строительных начинаний, хотя сбор налогов и новобранцев заметно усложнился, и ему пришлось отныне всё больше опираться на войска, набранные из варваров. Недовольство населения выразилось в бунтах и в заговоре Артавана 548 г. Во внутреннем управлении Юстиниан придерживался прежней линии, но куда меньше уделял внимания попыткам законодательных реформ (после смерти юриста Трибониана в 545 г. император издал лишь 18 документов). В 541 г. Юстиниан упразднил консулат в Константинополе, объявив себя пожизненным консулом, заодно прекратив дорогостоящие консульские игры. Тем не менее, царь не отступался от своих строительных начинаний. Так, в 543 г. была достроена огромная «Новая церковь» во имя Пресвятой Богородицы на развалинах Иерусалимского храма.