В 1236 г. союзники возобновили осаду, но на этот раз объединённый итальянский флот (венецианцы, генуэзцы и пизанцы) разбил флот Иоанна III Дуки Ватаца и вынудил его вернуться в анатолийские владения. После смерти в 1236/1237 г. Иоанна Бриенния, общего противника Иоанна III Дуки Ватаца и Иоанна Асеня, союз Болгарии и Никеи начал ослабевать. Иоанн Асень потребовал возвращения дочери и не разрешил ей вернуться обратно к супругу в Никею, заключил союз с латинянами и половцами и осадил принадлежащую Иоанну III Дуке Ватацу крепость Цурул (ныне Чорлу). Однако во время осады в Тырново эпидемия чумы унесла множество жизней, в том числе супруги и сына Иоанна Асеня. Посчитав это Божьим гневом, Иоанн Асень снял осаду и вернулся в Болгарию, отправил в Никею дочь Елену и послов с просьбой возобновить союз. Между тем латиняне продолжали осаду Цурула и с помощью отряда рыцарей из Франции добились его сдачи. В 1238 г. свергнутый сыном Иоанном эпирский правитель Мануил Ангел был выслан в Атталию (ныне Анталья, Турция) и вскоре переехал ко двору Иоанна III Дуки Ватаца. Поддержание междоусобицы в Эпирском деспотате было выгодно Никее, и в 1239 г. Мануил получил войско у Иоанна III Дуки Ватаца, переправился в Европу и занял эпирские города Фарсал, Лариссу и Платамон. Однако Мануил помирился с братьями Феодором и Константином и разорвал союз с Иоанном III Дукой Ватацем. Попытка Иоанна III Дуки Ватаца спровоцировать междоусобицу не удалась. В 1241 г. умер Иоанн Асень Болгарский, и его наследник царь Коломан I Асень подтвердил союз с Иоанном III Дукой Ватацем. С этого времени Болгария перестала быть соперницей Никеи в борьбе за византийское наследство. В 1243 г. Иоанн III Дука Ватац выступил в поход на Фессалонику, стремясь добиться подчинения Эпира. Силы Иоанна III Дуки Ватаца явно превосходили армию противника, и эпирский правитель Иоанн Ангел был вынужден заключить договор с Иоанном III Дукой Ватацем; отказался от притязаний на императорский титул, признал сюзеренитет Иоанна III Дуки Ватаца и официально получил от него титул деспота. Иоанн III Дука Ватац вернулся в Азию ввиду угрозы монгольского вторжения в Анатолию с Востока. В 1243 г. монголы разграбили Румский султанат, но на территорию Никейской империи не продвинулись. В 1240 гг. сложились союзнические отношения между Иоанном III Дукой Ватацем и германским императором Фридрихом II Штауфеном. Сближению монархов послужила их общая борьба против влияния Римского престола и зависимых от него сил (Латинская империя). После смерти первой супруги Ирины (1241 г.) Иоанн III Дука Ватац около 1244 г. женился на внебрачной дочери императора Фридриха II Констанции, которая в православии приняла имя Анна; детей в браке не было. Иоанн III Дука Ватац поддерживал кампании Фридриха в Италии деньгами и вспомогательными военными контингентами.