Во время штурма города 16 июля 1611 г. Исидор совершил крестный ход, служил молебен на стене Новгородского кремля. По сообщению «Нового летописца», Исидор благословил со стен крепости протопопа Софийского собора Амоса (ранее бывшего под запрещением), у дома которого шло жестокое сражение со шведами; не сумев захватить дом, нападавшие сожгли его вместе с защитниками. После того как шведские отряды ворвались в город, Исидор и князь И.Н. Одоевский Большой сдали кремль Я. Делагарди. 25 июля 1611 г. митрополит и воевода подписали с Я. Делагарди договор о приглашении «на Новгородское государство, также, буде похотят, на Владимирское и на Московское государство» одного из сыновей шведского короля Карла IX; новгородцам по договору гарантировалась неприкосновенность веры и прав. Исидор стал одной из ключевых фигур в новгородском правительстве периода шведской оккупации (1611–1617 гг.). Исидор и князь И.Н. Одоевский Большой стояли во главе правительственного совета, помогали Я. Делагарди в управлении Новгородом, стремясь сохранить мир в городе, предотвратить антишведские выступления и избежать репрессий со стороны шведского гарнизона. На митрополичьем дворе жили шведские солдаты, митрополит собирал налоги с православных церквей и монастырей в пользу шведской администрации. Исидор был вынужден терпеть как разграбление православных святынь шведскими солдатами, так и личные оскорбления. После того как в 1613/1614 г. стоявшие в Юрьевом новгородском монастыре наёмники вскрыли гробницу князя Фёдора Ярославича, Исидор организовал торжественное перенесение св. мощей. Митрополит подвергся аресту на владычном дворе, за освобождение Я. Делагарди назначил плату в 6 тыс. руб. Исидор подписался под челобитной к шведскому королю с обвинениями Я. Делагарди в злоупотреблениях. После обнаружения документа в ходе проведённого Я. Делагарди следствия Исидор отказался от своей подписи. В следующей челобитной – к Эверту Горну, зимой 1614/1615 г. возглавлявшему шведскую администрацию в Новгороде, резкие обвинения и угрозы неповиновения шведским властям отсутствовали. Тем не менее, в тексте остались жалобы на притеснения: Исидор указывал, что православные церкви разграблены, святые иконы «опоруганы» и сожжены, мощи «повыметаны» из гробов, колокола увезены в Швецию, на Софийской стороне Новгорода деревянные церкви разобраны на дрова. Желая избежать прямого правления Я. Делагарди и стремясь не допустить присяги жителей Новгорода шведскому королю (что включило бы «Новгородское государство» в состав Швеции), князь И.Н. Одоевский Большой и Исидор с первых дней оккупации активно продвигали идею об избрании представителя шведской династии Ваза на московский стол.