В качестве келаря Исидор назван, в частности, в документах о вкладе А.П. Крёкшиным имения в Троице-Сергиев монастырь (Российская государственная библиотека). В мае 1597 г. Исидор вернулся в Соловецкий монастырь и был избран настоятелем. Возможно, в помощь ему из Свияжска на Соловки прислали Авраамия (Палицына), назначенного келарем. В этот период Исидор, как полагают исследователи, совершал частые поездки в Новгород и в Москву и не мог в полном объёме исполнять обязанности игумена. Исидор поставил подпись на утверждённой грамоте Земского собора 1598 г. об избрании на царство Бориса Годунова (Акты археографической экспедиции); в библиотеке Исидора был список чина венчания на царство Бориса Годунова (Российская национальная библиотека). После кончины Новгородского митрополита Варлаама (ум. в 1601 г.) Новгородская кафедра не замещалась до 1603 г. Современники писали об инициативе царя Бориса Фёдоровича в поставлении Исидора Новгородским митрополитом. 6 февраля 1603 г. Московский патриарх Иов с Собором епископов в Успенском соборе Московского Кремля совершил архиерейскую хиротонию Исидора. 24 марта Исидор прибыл в Новгород и вскоре был вовлечён в события Смутного времени. В 1604 г. Исидор, как и другие иерархи, рассылал в монастыри епархии грамоты с разоблачением Лжедмитрия I и с призывом молиться о победе царя Бориса Фёдоровича над самозванцем; сохранилась его грамота в Соловецкий монастырь (Акты археографической экспедиции). После смерти Бориса Годунова (ум. 13 апреля 1605 г.) Исидор стремился обеспечить передачу власти юному Фёдору Борисовичу. По благословению патриарха Иова в апреле 1605 г. Исидор направился под Кромы к войску, сражавшемуся против Лжедмитрия I, для принятия совместно с Петром Фёдоровичем Басмановым присяги Фёдору Борисовичу. После занятия Лжедмитрием I Москвы Исидор подчинился новому правителю. В отсутствие изгнанного с кафедры патриарха участвовал в венчании самозванца на царство. Из новгородского Софийского собора Исидор изъял Служебник с поминанием рода Годуновых и поминал «царя Димитрия» и его мать Марию. Исследователи полагают, что Исидор участвовал в поставлении на Патриарший престол избранного Лжедмитрием I нового предстоятеля Русской церкви – бывшего Рязанского архиепископа грека Игнатия, входил в действовавший при нём Освященный собор. Во время споров 1606 г. о бракосочетании Лжедмитрия I и Марины Мнишек Исидор поддержал Игнатия, считавшего, что католичка Марина присоединилась к православной церкви после совершения над ней во время коронования таинства миропомазания (Казанский митрополит Ермоген (впоследствии патриарх Московский и всея Руси) настаивал на повторном крещении Марины как на условии её брака с Лжедмитрием I). Новгородский митрополит участвовал в венчании Лжедмитрия I и Марины.