Затем Димитрий Прилуцкий вместе с учеником пришёл в Вологду (совместное владение Новгорода и великих князей). В нескольких верстах от города, на левом берегу реки Вологды, он выбрал место у речной излучины («на Прилуце»), где и основал, вероятно, между 1378 и 1382 гг., Спасо-Прилуцкий монастырь. «Житие» сообщает о передаче святому земель местными жителями – «благонарочитым мужем» Илиёй (по преданию, его фамилия была Раков) и его соседом Исидором по прозвищу «Выпряг» (Людмила Ивановна Ивина указывает на существование вблизи обители села Выпрягова, являвшегося одним из монастырских владений). По сообщению Минейной редакции «Жития», они пожертвовали даже поле с взошедшими озимыми, где и была построена церковь. На месте, которое благословил преподобный, был поставлен крест, впоследствии находившийся в монастыре (не сохранился, известен происходящий из Прилуцкого монастыря Киликиевский крест, ранее связывавшийся с Димитрием Прилуцким, ныне датируемый первой третью XVI в.). Другие миряне жертвовали в монастырь деньги, строительный лес и проч. В Минейной редакции «Жития» упоминаются дары, присланные великим князем Дмитрием Ивановичем. Когда число иноков в обители умножилось (среди первых прилуцких монахов были и те, кто перешёл вслед за Димитрием Прилуцким из переяславского Никольского монастыря), святой ввёл общежительный устав (это было значительным событием, т.к. большинство монастырей Новгородской земли сопротивлялись введению общежительства). Благодаря щедрым пожертвованиям в обители был возведён деревянный собор в честь Происхождения Честных Древ Животворящего Креста Господня (Всемилостивого Спаса). С левой стороны от алтаря в нём было устроено молитвенное место для игумена, по его просьбе огороженное досками. По-видимому, уже при Димитрии Прилуцком монастырь начал обзаводиться земельными угодьями. В Минейной редакции «Жития» упоминается монастырское поле в двух верстах от обители, его возделывал монастырский работник Григорий, которого любил посещать Димитрий Прилуцкий. Более подробная Минейная редакция содержит также сведения о духовных дарованиях преподобного: о дарах непрестанной молитвы, прозрения и чудотворения. Димитрий Прилуцкий сообщил братии о кончине великого князя Дмитрия Ивановича (19 мая 1389 г.) за несколько дней до того, как весть об этом дошла до Вологды. Святой предупреждал родного брата-купца, пришедшего из Переяславля за благословением, чтобы тот не ходил торговать к язычникам эстам и саамам; брат ослушался и погиб. Монастырь Димитрия Прилуцкого, находившийся близ дороги, ведущей к Белоозеру, принимал странников и кормил голодных. Иногда втайне от братии святой подавал милостыню из пожертвований в монастырь, защищал пострадавших «от насилиа злых судии». В продолжение всей жизни святой ограничивал себя в пище – во время общей трапезы ему подавали горшок с горячей водой («укропом») и небольшую просфору. Круглый год Димитрий Прилуцкий носил одну одежду из овчины, терпя зимой холод, а летом жару. В «Житии» сообщается, что Димитрий Прилуцкий скончался в преклонном возрасте, предсказав время своего отшествия.