В начале 1170 г. Мстислав Изяславич со своими союзниками занял Киев, когда в нём отсутствовал посаженный там Андреем Юрьевичем Боголюбским князь Глеб Юрьевич, и занимал киевский стол до 13 апреля 1170 г. Вернувшись во Владимир-Волынский, летом 1170 г. Мстислав Изяславич серьёзно заболел. Вплоть до своей смерти продолжал считать себя правителем Киева, хотя реальная власть в Среднем Поднепровье вновь перешла в руки Киевского и Переяславского князя Глеба Юрьевича, его родственников и союзников. Последним политическим шагом Мстислава Изяславича стал договор с братом князем Ярославом Изяславичем. Правитель Луцка обещал Мстиславу Изяславичу не претендовать на Владимиро-Волынское княжество, остававшееся в руках его сыновей. В браке с княгиней Агнешкой у Мстислава Изяславича родились четыре сына: Червенский князь Святослав, Владимиро-Волынский князь Роман, Белзский князь Всеволод и Берестейский князь Владимир Мстиславичи. Мстислав Изяславич был похоронен в Успенском соборе Владимира-Волынского, построенном им в конце 1150 гг. (восстановлен из руин в конце XIX в.; степень сохранности мощей Мстислава Изяславича исследователям неясна, среди обнаруженных останков в княжеских гробницах они не выявлены). В области внешней политики Мстислав Изяславич, как и его отец, имел весьма натянутые отношения с византийским императором Мануилом I Комнином, который пытался противодействовать «северному варвару» и его союзу с венгерским королём Гезой II Арпадом. Мстислав Изяславич последовательно выступал против половецкой угрозы и за охрану караванов купцов, занимавшихся международной торговлей. Никогда не использовал «поганых» как своих союзников в междоусобной борьбе (в отличие, например, от князя Юрия Долгорукого, черниговских князей Изяслава Давидовича и Святослава Ольговича). Вместо этого на Русь Мстислав Изяславич приглашал наёмные войска из таких стран, как Венгрия и Польша. Это не могло найти поддержку в Киевской епархии, архиереи которой (прежде всего, греки – выходцы из Византии) в своих посланиях традиционно выступали против союза с католиками. Поэтому для исследователей неудивительно, что одной из причин слабой поддержки Мстислава Изяславича в Среднем Поднепровье была его неудачная церковная политика. Вслед за отцом, пытаясь избавиться от тесной связи с Константинопольским патриархатом, князь многие годы поддерживал претензии Климента Смолятича на Русскую митрополию. Если для лидеров черноклобуцкого союза («свои поганые») это обстоятельство не имело большого значения, то представители русского епископата и киевского духовенства в вопросе о независимом выборе главы митрополии оказались в расколе. Этот фактор способствовал сильному влиянию среди духовенства союзников ростово-суздальских князей, на которых в своей политике опирался Константинопольский императорский двор. Исследователи отмечают, что киевское княжение Мстислава Изяславича также было важно для развития каменного строительства на Волыни, куда он привлёк одну из больших киевских артелей. Облик построенных киевлянами храмов напоминал их ктиторам о тесной духовной и политической связи между Киевом и Владимиром-Волынским, подчёркивал столичный статус этих городов.