В начале 1161 г. князь Изяслав Давидович при поддержке половцев выбил из Киева князя Ростислава Мстиславича, который бежал в Белгород. Мстислав Изяславич и князь Ярослав Осмомысл 6 марта 1161 г. одержали победу над войсками князя Изяслава Давидовича и союзных ему половцев в сражении у села Буличи на Желяни. По приказу Мстислава Изяславича смертельно раненного князя Изяслава Давидовича отправили в киевский монастырь святого Симеона, который находился в Копыреве конце. Князем Ростиславом Мстиславичем Мстиславу Изяславичу были возвращены Белгород и Торческ, а вместо Треполя он получил Канев – второй по значению город Юрьевской (Поросской) епархии, также находившийся вблизи от русско-половецкого порубежья. Около 1164 г. Мстислав Изяславич заключил договор со своим братом князем Ярославом, по которому Владимирское и Луцкое княжения на Волыни были признаны равными. В начале 1167 г. Мстислав Изяславич принял участие в организованном Киевским князем большом походе коалиции русских князей против половцев. После смерти 14 марта 1167 г. князя Ростислава Мстиславича Мстислав Изяславич по приглашению бояр, опираясь на поддержку ряда русских князей (прежде всего, Ярослава Владимировича Осмомысла) занял киевский стол. При этом дядя Мстислава Изяславича князь Владимир Матешич и двоюродные братья (князья Рюрик (Василий) Ростиславич и Давид Ростиславич) планировали получить за свою поддержку новые земли и волости; у Мстислава Изяславича помимо домениальных владений должны были остаться лишь Киев и часть его пригородов. После боя 19 мая 1167 г. под Вышгородом между князьями была достигнута мирная договорённость. Весной 1168 г. Мстислав Изяславич организовал поход на Канев коалиции 13 русских князей против половцев, который оказался успешным. По устоявшейся традиции в 1169 г. сын Мстислава Изяславича князь Роман Мстиславич был приглашён на княжение в Новгород вместо изгнанного из города князя Святослава Ростиславича. Однако этот важный политический шаг не был согласован с Ростово-Суздальским князем Андреем Юрьевичем Боголюбским и вызвал серьёзные конфликты на Руси. Среди русских князей большой поддержки от наиболее влиятельных из них Мстислав Изяславич не получил и опирался преимущественно лишь на силы Киевщины и княжеств Юго-Западной Руси, своих венгерских и польских союзников и Новгорода. Многие русские князья не признали старейшинство Мстислава Изяславича, апеллируя к князю Андрею Юрьевичу Боголюбскому. 9–12 марта 1169 г. Киев был осаждён коалицией 12 русских князей во главе с князем Мстиславом Андреевичем. Мстислав Изяславич бежал из Киева во Владимир-Волынский. Оставленный им город подвергся двухдневному разорению. Союзники ограбили все киевские монастыри и наиболее богатые соборы, включая Софийский, а также Десятинную церковь.