В 309 г. из-за беспорядков Максенций приказал выслать из Рима епископа Марцелла I, а спустя некоторое время, когда столкновения прекратить не удалось, были сосланы на Сицилию преемник Марцелла Евсевий и лидер донатистов Ираклий. В последние годы правления Максенция значительная часть населения Рима уже была им недовольна. Летом 310 г. Максимиан Геркулий поднял мятеж против Константина в Арелате (ныне Арль, Франция), но потерпел поражение и покончил с собой. После гибели Максимиана Геркулия союз между Максенцием и Константином сменился всё возраставшей враждой. Хотя у исследователей нет точных сведений о взаимоотношениях Максенция и его отца после бегства последнего в Галлию, но всё же исследователи могут сказать, что какая-то форма общения между ними сохранялась. Максенций был чрезвычайно разгневан гибелью отца и обвинил в этом Константина. Римский сенат объявил Максимиана Геркулия божественным; Максенций начал выпуск монет с его изображением. В 310 г. Галерий известил о новом распределении титулов между императорами и провозгласил, что августами отныне считаются он сам, Лициний, Константин и Максенций. Тем самым статусы Максенция и Константина были, наконец, официально уравнены, что могло на время продлить мирные отношения между ними. Смерть Галерия в конце апреля – начале мая 311 г. вновь дестабилизировала обстановку. Летом 311 г. Максенций приказал уничтожить все изображения Константина в своих владениях, тем самым окончательно разорвав с ним отношения. Максенций готовился к войне с участниками тетрархии, укреплял альпийские перевалы. В том же году в Рим прибыло посольство от восточного императора Максимина Дайи, который вёл войну против Лициния и предложил Максенцию заключить союз. Максенций согласился, хотя в дальнейшем реальной помощи от Максимина, как полагают исследователи, так и не получил. В начале 312 г. Константин заключил союз с Лицинием. Весной 312 г. между Максенцием и Константином начались активные военные действия. Константин перешёл через Коттийские Альпы и быстро захватил хорошо укреплённый город Сегузий (ныне Суза, Италия). Максенций сосредоточил армию в лагере у Вероны, откуда он мог отразить нападение как Константина с северо-запада, так и Лициния с северо-востока. Вопреки утверждениям большей части позднеантичных источников, стремившихся приукрасить военные таланты Константина, скорее всего, как полагают исследователи, силы Максенция уступали войску Константина по численности и качеству, хотя и были довольно велики. Вскоре Константин одержал победу над кавалерией Максенция у Августы Тавринов (ныне Турин), после чего Максенций потерял всю Северную Италию. Константин остановился в Медиолане и возобновил наступление на Максенция лишь в середине лета. Под Вероной состоялось большое сражение, которое завершилось разгромом армии Максенция. Его войсками командовал префект претория Руриций Помпеян, который погиб в битве, а Максенций в это время по неясной для исследователей причине находился в Риме.