Папа Римский Иннокентий X (1644–1655 гг.) буллой «Cum occasione impressionis libri» от 31 мая 1653 г. признал еретическими пять постулатов учения епископа Корнелия Янсения. Несмотря на формальное принятие папской буллы, янсенисты, имевшие во Франции сторонников среди католического епископата, пытались доказать, что эти пять положений учения Корнелия Янсения представлены не в том виде, в каком они были подвергнуты осуждению. В сентябре 1660 г. Мазарини собрал в Лувре ассамблею епископов и приказал им выработать текст, одобряющий буллу. В составленном участниками ассамблеи «Формуляре» осуждались все пять положений Корнелия Янсения, признанных еретическими, заявлялось, что автор не понял истинного учения Августина Блаженного. Ещеёболее подозрительной Мазарини считал деятельность Общества Святых Даров (Compagnie du Saint-Sacrement), основанного в 1627 г. Анри де Леви, герцогом де Вантадуром. Действуя в русле идей Контрреформации, оно развивало структуры благотворительности и призрения больных и неимущих, но по своей организации оно было близко к тайному союзу. Влиятельные члены общества («благочестивые», «святоши» – франц. «dévots») открыто критиковали политику Мазарини в годы Фронды и после неё. В декабре 1660 г. Мазарини, желая избавиться от оппозиции (в 1658 г. шла речь об открытии отделения общества в Риме), добился от Парижского парламента запрета деятельности Общества Святых Даров (окончательно упразднено в 1665 г.). Обострением отношений с Папским престолом грозил конфликт короля и Мазарини с кардиналом де Рецем. После разгрома Фронды кардинал де Рец был арестован (19 декабря 1652 г.). В марте 1654 г. умер его дядя Парижский архиепископ Жан Франсуа де Гонди, и на собрании капитула парижского собора Нотр-Дам кардинал де Рец был объявлен архиепископом. 8 августа 1654 г. ему удалось бежать из Нантского замка, где он содержался, и приехать в Рим. Папа Иннокентий X утвердил его в достоинстве кардинала и в сане архиепископа Парижского. Однако папа Александр VII (1655–1667 гг.), избранный на Папский престол при поддержке кардинала де Реца, оказался неспособным противостоять давлению со стороны Людовика XIV и Мазарини, которые требовали ареста кардинала-изгнанника и суда над ним. Кардинал пытался отстаивать свои права на Парижскую кафедру, направляя в Париж послания, брошюры и распоряжения, действуя через доверенных лиц, но в августе 1656 г., после папского запрета въезжать в Рим, кардинал де Рец тайно, под чужим именем, покинул Италию и в течение нескольких лет скитался по европейским странам. Мазарини пытался организовать похищение кардинала де Реца, но помощь тому оказал принц Конде, также находившийся в изгнании, прислав ему вооружённый эскорт. Только после смерти Мазарини кардинал де Рец примирился с французским королём. По заключённому в 1662 г. соглашению кардинал отказался от сана архиепископа, получил в качестве бенефиция аббатство Сен-Дени, ему было выплачено денежное вознаграждение, все его единомышленники амнистированы. В 1652 г. Мазарини начал переговоры с Оливером Кромвелем (1599–1658 гг.) об участии Англии в военных действиях против Испании; ему удалось заключить с Англией мирный и торговый договоры (1655 г.), а затем и военный союз (1657 г.).