После гибели шведского короля Густава II в битве при Лютцене (16 ноября 1632 г.) и разгрома шведской армии при Нёрдлингене (6 сентября 1634 г.) Франция возглавила антигабсбургские силы и вступила в Тридцатилетнюю войну (1618–1648 гг.), объявив войну Испании (19 мая 1635 г.). В апреле-ноябре 1636 г. Мазарини оставался в Авиньоне, а в январе 1637 г. папа Урбан VIII, недовольный его миссией в Париже, отозвал Мазарини в Рим; три следующих года Мазарини находился на службе у кардинала Антонио Барберини. В Париже Мазарини сумел приобрести расположение французского короля Людовика XIII и его главного министра Армана Жана дю Плесси де Ришельё. Король неоднократно обращался к папе с просьбой назначить Мазарини папским нунцием при французском дворе, однако Урбан VIII этого не делал. 13 декабря 1639 г., имея на руках приглашение короля Людовика XIII и грамоту на получение французского подданства, Мазарини покинул Рим и 4 января 1640 г. приехал в Париж. Прелату-итальянцу после его прибытия во Францию были поручены важные дипломатические миссии в Савойе (сентябрь 1640 г.; была оказана поддержка герцогине Кристине Французской, когда в условиях гражданской войны её регентство оспаривалось деверями Томмазо и Маурицио Савойскими, которых поддерживала Испания) и в Седане (сентябрь 1642 г.; после ареста Фредерика-Мориса де Латур д'Оверня, герцога де Буйона, за участие в заговоре против Армана Жана дю Плесси де Ришельё княжество и крепость Седан перешли под власть короля). После долгих переговоров между Парижем и Римом 16 декабря 1641 г. Мазарини был возведён в кардинальское достоинство. 4 декабря 1642 г. умер Арман Жан дю Плесси де Ришельё; перед смертью он рекомендовал Людовику XIII ввести Мазарини в состав королевского совета, что было сделано. 20 апреля 1643 г. тяжелобольной монарх по причине малолетства своего старшего сына, будущего короля Людовика XIV, учредил регентский совет, введя в него Мазарини (король не доверял жене-испанке, к тому же не имевшей опыта управления); также Людовик XIII попросил кардинала стать крестным отцом и воспитателем дофина. После смерти Людовика XIII (14 мая 1643 г.) Парижский парламент аннулировал его завещание (18 мая), и королева Анна Австрийская стала полноправной регентшей. В тот же день она (скорее всего, как полагают исследователи, Мазарини познакомился с королевой во время второго визита в Париж, в апреле-июне 1632 г.) назначила его главным министром и, несмотря на уговоры и давление со стороны окружения, которое видело в новом министре выскочку-иностранца, открыто поддержала его: 2 сентября 1643 г. она приказала арестовать Франсуа де Бурбон-Вандома, герцога де Бофора, готовившего убийство Мазарини. «Заговор высокомерных» (франц. Cabale des Importants), в котором участвовали многие принцы и гранды, а также вернувшаяся из ссылки подруга королевы Мари Эме де Роган-Монбазон, герцогиня де Шеврёз, напоминал прежние заговоры против Армана Жана дю Плесси де Ришельё – заговорщики стремились к власти и заключению мира с Испанией. Переехав в Пале-Руайаль (дворец, который Арман Жан дю Плесси де Ришельё завещал королевской семье), регентша ежедневно работала с Мазарини наедине.