В 1262 г. папа Римский Урбан IV начал переговоры с французским двором, предлагая Карлу Анжуйскому занять трон Сицилийского королевства. По условиям заключённого в июне 1263 г. договора на Карла Анжуйского налагались многие ограничения: он не мог распоряжаться назначениями на церковные посты, не мог претендовать на императорский престол и занимать какой-либо пост в имперской части Италии и в Папской области, но уже осенью он был избран сенатором Рима, что было нарушением договора. После переговоров обе стороны согласились на уступки. Избранный на Папский престол после смерти Урбана IV папа Римский Климент IV (1265–1268 гг.) продолжил политику своего предшественника и 28 июня 1265 г. в Риме провозгласил Карла Анжуйского королём Сицилии. Манфред, собрав армию, выступил против Карла Анжуйского. После небольшой стычки Манфреду пришлось отступить, в результате чего он потерял власть в Анконской марке, а его влияние в Тоскане ослабло. Карл Анжуйский при посредничестве папы Римского собрал деньги, которые были необходимы для похода против Манфреда. В октябре набранная им армия выступила из Лиона и в январе 1266 г. прибыла в Рим. 6 января Карл Анжуйский был коронован как король Сицилии в римской базилике святого Петра, 20 января со всей армией выступил против Манфреда. 26 февраля в битве под Беневенто войско Манфреда было разбито, а сам он убит. 7 марта Карл Анжуйский торжественно въехал в Неаполь. Однако лишь после победы 23 августа 1268 г. при Тальякоццо над племянником Манфреда Конрадином, герцогом Швабии и титулярным королём Иерусалима (1254–1268 гг.), и его казни (29 октября 1268 г.) новый король Сицилии смог приступить к реализации планов по созданию большой империи на Востоке. К этому времени под его контролем находились также остров Керкира (Корфу) и восточное побережье Ионического моря – от Диррахия (ныне Дуррес, Албания) до Бутринти. 24 мая 1267 г. князь Гийом II Виллардуэн передал Карлу Анжуйскому право управлять Ахейским княжеством после своей смерти; 27 мая это решение было подтверждено латинским императором Балдуином II. После смерти папы Римского Климента IV (29 ноября 1268 г.) Карл Анжуйский заключил договоры с правителями Венгрии, Сербии и Болгарии. Однако планам короля по расширению владений помешало обещание участвовать в восьмом Крестовом походе, организованном королём Людовиком IX Святым (см. ст. Крестовые походы). В 1268 г. император Михаил VIII Палеолог, стремясь воспрепятствовать завоевательным планам Карла Анжуйского, отправил посольство, целью которого было заключение союза с сербским королём Стефаном I Урошем (1243–1276 гг.). Союз планировалось скрепить династическим браком дочери византийского императора Анны и царевича Милутина (впоследствии король Стефан Урош II Милутин). После неудачного посольства Михаил VIII Палеолог стал рассматривать переговоры с Папским престолом о церковной унии как единственный способ предотвратить войну с Карлом Анжуйским. Поскольку переговоры были затруднены тем, что Римская кафедра длительное время оставалась вакантной, Михаил VIII Палеолог отправил посольство ко двору французского короля. Людовика IX Святого.