В феврале 1539 г. парламент принял «Шестистатейный статут», восстанавливавший некоторые догматы католического учения, отвергаемые протестантами (признавались транссубстанциация во время евхаристии, причащение мирян под одним видом, целибат для клириков, частные мессы и т.д.) и предусматривавший суровые наказания за неповиновение, вплоть до смертной казни. В то же время положение Томаса Кромвеля оставалось достаточно стабильным. В апреле 1539 г. он инициировал подготовку и публикацию «Большой Библии» («Great Bible») – первого официального перевода Священного Писания на английский язык, выполненного Майлзом Ковердейлом; в ноябре того же года Томасу Кромвелю был поручен надзор за её распространением, он также должен был контролировать появление других переводов и предотвращать их распространение. Томас Кромвель активно поддерживал идею союза Англии с протестантскими княжествами Германии, опасаясь вероятных конфликтов с католическими странами Европы. Ещё в 1537–1538 гг. государства Шмалькальденской лиги направили в Англию посольство для обсуждения этого альянса, его участники встречались с Генрихом VIII, а также с Томасом Кромвелем и Томасом Кранмером. Важным шагом на пути к формированию этого союза должен был стать брак короля с Анной Клевской, в организации которого Томас Кромвель сыграл решающую роль. Брак был заключён в январе 1540 г., однако оказался неудачным: Генриху VIII не понравилась его новая жена, с которой он познакомился лишь незадолго до свадьбы (до этого король видел только её портрет). К тому же к этому времени стало ясно, что объединения Франции и Священной Римской империи не произойдёт, а потому политическая необходимость в заключении брака отпала, и он был расторгнут 9 июля 1540 г. Несмотря на эту неудачу, а также активные нападки со стороны его давних противников (Стефана Гардинера, епископа Уинчестерского, и Томаса Говарда, герцога Норфолкского) в апреле 1540 г. Томас Кромвель получил титул графа Эссекса, которого давно добивался, а также одну из высших церемониальных должностей королевства – лорда великого камергера. Однако меньше трёх месяцев спустя, 10 июня 1540 г., во время заседания Тайного совета, Томаса Кромвеля обвинили в государственной измене, лишили всех орденов и заключили в лондонский Тауэр. Причины его опалы вызывают дискуссии среди исследователей. Считается, что наибольшую роль в этом сыграл неудачный королевский брак, также среди возможных объяснений называют недовольство короля политикой, проводимой Томасом Кромвелем, и возросшее влияние его противников; впрочем, ни одну из причин исследователи не могут считать исчерпывающей. Вскоре после ареста Томаса Кромвеля был составлен билль о лишении его прав и имущества (bill of attainder). Его приговорили к смертной казни за государственную измену без судебного разбирательства. Среди многочисленных предъявленных ему обвинений были поддержка анабаптизма, защита протестантов, обвинявшихся в ереси (т.е. несоблюдение «Шестистатейного статута»), получение взяток, превышение полномочий, распространение еретических книг и др. Документ был рассмотрен палатой лордов и принят 29 июня, однако казнь была отложена до завершения королевского бракоразводного процесса. Находясь в тюрьме, Томас Кромвель обращался к Генриху VIII с просьбами о помиловании, но хотя король, по всей видимости, читал эти письма, он ничего не ответил, и Томас Кромвель был обезглавлен.