В период гонения императора Валериана (257–259 гг.) в Кесарии Приморской были растерзаны зверями Приск, Малх и Александр, а также некая женщина из общины маркионитов. В начале 260 гг., при императоре Маркиане, здесь был обезглавлен центурион-христианин Марин. С середины 160 гг. до начала III в. гонений на христиан в городе не было, что способствовало росту общины и дальнейшему развитию школы Кесарии Приморской. Епископ Феотекн в 264 и 268 гг. участвовал в Антиохийских соборах, на которых был осуждён Павел Самосатский. На рубеже III и IV вв. всё большую известность начал приобретать Евсевий (около 260/265 – около 339 г.), возможно, уроженец Кесарии Приморской, с 280 гг. ученик Памфила, изучавший риторику, историю, философию и Священное Писание. С деятельностью Евсевия, позднее ставшего епископом Кесарии Приморской и главой кесарийской школы, связан наивысший расцвет христианской культуры в этом городе в первой половине IV в. Тяжёлым испытанием для христиан Кесарии Приморской стало великое гонение императора Диоклетиана и его преемников в 303–313 гг. Первым и наиболее почитаемым здесь мучеником этого времени стал Прокопий. Осенью 307 г. разгрому подверглась и катехизическая школа. Были арестованы Памфил и большинство его учеников, хотя Евсевий спасся, скрывшись из города, и некоторое время путешествовал по Палестине, Египту и Финикии. 16 февраля 309/310 г. Памфил и ещё 12 мучеников были казнены. Множество историй других святых записаны Евсевием в сочинении «О палестинских мучениках». Часть исповедников была отправлена в каменоломни и рудники Палестины, Киликии и Египта. Судьба христианской библиотеки Кесарии Приморской в этот период исследователям неясна; Евсевий о ней не упоминает, что позволяет исследователям предполагать, что библиотека от гонений не пострадала. В то же время столь масштабный характер преследований, а также разгром школы и гибель пресвитера Памфила могут косвенно указывать на то, что библиотека могла быть уничтожена или конфискована властями. Так или иначе, после прекращения гонений в IV–VI вв. она продолжала пользоваться славой, т.е. Евсевию её удалось быстро восстановить. Гонения в Кесарии Приморской, как и на всём Востоке империи, продолжались до 313 г., когда император Максимин Дайя был низложен императором Лицинием, союзником император Константина I Великого. Несмотря на жестокость и продолжительность гонений, кесарийская община сумела сохранить свои позиции в христианском мире. Исследователи полагают, что вскоре после окончания гонений, около 313 г., епископом Кесарии Приморской стал Евсевий, чья хиротония прошла с участием епископа Павлина Тирского. Выдающийся богослов и учёный постепенно обратился к карьере церковного администратора и политика. Деятельность Евсевия на епископском престоле оказалась неразрывно связанной с религиозно-политическими реформами императора Константина, легализовавшего христианство и обеспечившего на будущее высокое положение церкви в позднеримском обществе и государстве. Евсевий впервые видел Константина (и, по мнению исследователей, познакомился с ним) в Кесарии Приморской около 296 г. Император Диоклетиан совершал поездку по Палестине и Египту, и молодой Константин находился в его свите.