23 марта 1988 г. переведён на службу в Римскую курию и назначен заместителем государственного секретаря по общим делам. Участвовал в подготовке визита в Ватикан Генерального секретаря ЦК КПСС Михаила Сергеевича Горбачёва и его встречи с папой Иоанном Павлом II (1 декабря 1989 г.). Вместе с архиепископом Анджело Содано проводил переговоры с министром иностранных дел СССР Эдуардом Амвросиевичем Шеварднадзе. 12 декабря 1989 г. папа Иоанн Павел II назначил Э.И. Кассиди председателем папского совета по содействию христианскому единству вместо ушедшего на покой кардинала Йоханнеса Виллебарндса, а также председателем комиссии по религиозным отношениям с иудаизмом. 28 июня 1991 г. папой Иоанном Павлом II возведён в достоинство кардинала-диакона и получил диаконию Пресвятой Девы Марии (S. Maria in via Lata). Важными направлениями деятельности Э.И. Кассиди на посту председателя папского совета по содействию христианскому единству были диалог с православными церквами и диалог с протестантами. Исполняя поручение папы Иоанна Павла II, Э.И. Кассиди возглавил работу над официальным документом о принципах и задачах экуменической деятельности Римско-католической церкви. 25 марта 1993 г. документ был одобрен папой и опубликован за подписями Э.И. Кассиди и епископа Пьера Дюпре (секретаря совета) под названием «Правила по применению принципов и норм по экуменизму» («Directorium oecumenicum noviter compositum»; издание на русском языке: «Ватикан», 1993 г., М., 2005 г.). Помимо общих принципов политики католического экуменизма в «Правилах...» оговаривались практические вопросы «общения в таинствах» между католиками и христианами других конфессий, вопросы общих молитв, «смешанных браков», совместного использования в некоторых случаях культовых зданий и сакрального имущества. 2 ноября 1991 г. Э.И. Кассиди во главе официальной делегации Римско-католической церкви присутствовал на церемонии интронизации Константинопольского патриарха Варфоломея I. В 1992–1998 и в 2000 гг. возглавлял делегации католической церкви, которые участвовали в праздновании памяти апостола Андрея в Константинопольском патриархате. Однако возрождение в странах Восточной Европы, в том числе на Западной Украине, структур Восточных католических церквей, сопровождавшееся захватом православных храмов и притеснением православных верующих, осложнило православно-католический диалог. Стремясь к нормализации отношений, Э.И. Кассиди участвовал в переговорах об униатских структурах с представителями различных поместных православных церквей, в том числе с председателем ОВЦС МП Смоленским и Калининградским митрополитом Кириллом (Гундяевым; с 1 февраля 2009 г. – Патриарх Московский и всея Руси). В качестве сопредседателя Э.И. Кассиди руководил седьмой пленарной сессией Смешанной международной комиссии по богословскому диалогу между Римско-католической и православной церквами (17–24 июня 1993 г., монастырь Баламанд Антиохийского патриархата), на которой был подписан так называемый Баламандский документ («Униатство как метод объединения в прошлом и поиск полного общения в настоящем»).