О сложностях в отношениях свидетельствует сообщение Досифея (Топоркова) об изъятии книг из монастыря после преставления Иосифа, а также ситуация с назначением преемника. По свидетельству епископа Саввы, Иосиф передал обязанности духовника своему ученику Даниилу (впоследствии митрополит Московский и всея Руси). Согласно известию того же автора, незадолго до смерти Иосифа братия избрала игуменом Даниила. В «Выписи о начале Иосифова монастыря и о игумене Иосифе», составленной по приказу царя Фёдора Ивановича около 1590–1592 гг., сказано, что по благословению Иосифа «избран бысть по нем на игуменство старец Даниил Рязанец и поживе на игуменстве 11 лет и потом (27 февраля 1522 г.) возведен бысть на великий престол русские митрополии» (Российская государственная библиотека). Таким образом, на посту игумена Даниил сменил Иосифа не позднее 1511 или 1512 г. Около 1513 или 1514 г. Нил (Полев) во вкладной записи на Евангелии именует Даниила игуменом и духовным отцом (Российская государственная библиотека). Но в Послании Василию III, где Иосиф в числе возможных преемников называет десять старцев и просит игумена из иных обителей «не наслать», имя Даниила отсутствует (Послания Иосифа Волоцкого). В Уставе Иосиф также сообщает, что не оставил братии настоятеля (Великие Минеи Четьи). Исследователи полагают, что данное противоречие следует объяснять тем, что Даниил хотел перейти на игуменство в другой монастырь, но изменил своё решение под влиянием великого князя и митрополита (Великие Минеи Четьи, Российская национальная библиотека). Исследователи учитывают также, что Послание и Устав написаны Иосифом не в год преставления, а значительно раньше (в единственном датированном списке Российской государственной библиотеки оно отнесено к лету 1507 г.). В последние годы жизни Иосиф тяжело болел. Как рассказывает его биограф епископ Савва, в ответ на просьбу Дмитровского князя Юрия Ивановича сопровождать его в Москву преподобный ответил: «...Повери, господине, яко зело мя глава болит, немощно и чрез манастырь преити» (Великие Минеи Четьи). «Житие преподобного Иосифа, составленное неизвестным» сообщает, что Иосиф ослеп (согласно заключению медицинской экспертизы мощей Иосифа, произведённой в 2002 г., причиной смерти стало тяжёлое онкологическое заболевание, которое привело к нарушению зрения и эндокринно-обменным расстройствам). Иосиф переживал несправедливые нападки и клевету Вассиана (Патрикеева): «И нецыи неправе смысляще, во много время при животе отца хулами облыгаху и многи беды подвизахуся ему навести». После того как Вассиан стал «великим временным человеком» при дворе Василия III, Иосифу было запрещено письменно или устно выступать против него (Послания Иосифа Волоцкого). Когда монахи Нил (Полев) и Дионисий Звенигородский обнаружили «великую ересь» у белозерских пустынников и сообщили об этом Иосифу, тот «послал ту грамоту к Ростовъскому архиепископу Васьяну, понежь в его архиепископьи. А в та времена Васьян архиепископ на Москве был. И Васьян архиепискуп ту грамоту подал великому князю». Василий III показал её Вассиану (Патрикееву). Стараниями Вассиана дело закончилось разорением пустыней Нила и Дионисия и ссылкой монахов в Кириллов Белозерский монастырь.