Персы не смогли быстро собрать войска, разбросанные по огромным, захваченным ранее территориям Сирии, Палестины и Египта, для борьбы с Ираклием I, под Халкидоном всё ещё стояло войско Шахрбараза. Вся персидская Месопотамия со столицей Ктесифоном оказалась беззащитной перед византийскими воинами. Поскольку Ираклий I быстро продвигался к Ктесифону, 23 декабря Хосров II бежал из загородной резиденции Дастагерда в столицу. В начале 628 г. византийцы разграбили и сожгли Дастагерд, а также персидские дворцы Руса, Беклал и Бебдарх. Успехи Ираклия I привели к началу распада Персидского государства. Хосров, не получивший помощи от Шахрбараза, обвинил его в измене, и Шахрбараз, узнав об этом, в конце 627 г. заключил сепаратное перемирие с Ираклием I, фактически отказавшись подчиняться шаху и подняв против него мятеж. 24–25 февраля 628 г. в Ктесифоне произошёл дворцовый переворот; Хосров II был свергнут и вскоре убит, а на престол вступил его старший сын Кавад-Широе (25 февраля – 15 сентября 628 г.). К началу марта войско Ираклия I отступило на север и разбило зимний лагерь близ Варзана, в предгорьях Иранского нагорья. 24 марта в лагерь Ираклия I прибыли персидские послы от Кавада-Широе и сообщили о перевороте и о желании нового шаха немедленно заключить мир с Ираклием I. Походы Ираклия I окончились победой, ему удалось переломить ход многолетней войны и завершить её в пользу Византийской империи. По условиям мирного договора, заключённого с послами Кавада-Широе в Гандзаке в июне 628 г. и спустя год подтверждённого Шахрбаразом, Византии были возвращены все ранее завоёванные персами земли и пленники, восстановлены границы 591 г.. Вывод персидских гарнизонов из Восточного Средиземноморья, организованный Шахрбаразом, продолжался около двух лет. Византия во главе с Ираклием I на краткое время оказалась единственной крупной державой, которая владела большей частью Восточного Средиземноморья и Ближнего Востока и, как казалось, не имела больше серьёзных противников. Для Ираклия I возвращение Востока означало существенное укрепление государства, прежде всего, за счёт возросших доходов казны, а также широкие возможности для дальнейшего восстановления благосостояния империи. Заключив мирный договор с Кавадом-Широе, Ираклий I вывел войска с персидской территории в Анатолию и Северную Месопотамию. О победе и заключении мира он сообщал жителям Византии в особых посланиях, которые читались в храмах и других общественных местах по всей империи. 14 сентября 628 (или 629) г. устроил триумф в Константинополе во главе войска и большого каравана с трофеями (в составе которого было четыре слона). В мирный период значительную часть времени Ираклий I вновь проводил на Востоке, где, как полагают исследователи, его присутствие было необходимо для восстановления разорённых войной регионов (прежде всего, системы обороны границ); этого требовала и ситуация в Персии, в конце 620 – 630 гг. здесь развивался династический кризис с быстрой и непредсказуемой сменой правителей. В 628–635 гг. Ираклий I попеременно держал резиденцию в Феодосиополе-Карине (ныне Эрзурум, Турция), Амиде (ныне Диярбакыр, Турция), Эдессе (ныне Шанлыурфа, Турция), Иераполе (ныне Манбидж, Сирия) и Верое (ныне Халеб, Сирия), при этом в Антиохии бывал сравнительно редко.