Восточная Фракия (окрестности Констнатинополя), Фессалоника, а также ряд укреплённых городов вдоль побережья Балканского полуострова (берега Чёрного, Мраморного, Эгейского, Ионического и Адриатического морей). Усилия Ираклия I, в основном, будут направлены на борьбу с этими внешними угрозами. Ираклий I попытался нормализовать отношения с персами дипломатическим путём и направил ко двору Хосрова посольство, но тот отказался вести переговоры, однако византийцы узнали о его планах завоевать всю империю ромеев. В 612 г. в Анатолии Ираклий I провёл инспекцию своих вооружённых сил и обнаружил плохое состояние армии. Причины его были, по мнению исследователей, не только в недостатках правления Фоки, но и в гражданской войне, в ходе которой пострадали или покинули армию многие служившие Фоке и его брату Коменциолу, но не желавшие присягать Ираклию I. В 611 г. персы овладели Кесарией Каппадокийской. Ираклий I попытался переломить ситуацию и в 612 г. возглавил поход главных сил византийцев на Восток. После долгой осады Кесарии он заставил персов покинуть её и тем самым предотвратил угрозу наступления в Анатолии. В 613 г. Ираклий I продвинулся до Антиохии, но в генеральном сражении близ этого города был разбит Рахзадом и отступил на север, в Киликию. У перевала Киликийские Ворота произошло второе крупное сражение, в котором византийцам удалось удержаться, но из-за больших потерь Ираклий I оставил Киликию и укрепился на перевалах хребта Тавр. Таким образом, он стал первым из византийских императоров, кто лично возглавил войска в период боевых действий. Со времён императора Аркадия (395–408 гг.) военное дело не считалось достойным для христианского государя, и все императоры V–VI вв., даже взошедшие на престол в результате военной карьеры (Маркиан, Юстин I, Маврикий), избегали брать оружие в руки. В связи с этим поражения войск были чувствительным ударом по престижу правительства Ираклия I. В течение нескольких последующих лет персы полностью овладели Сирией и Палестиной. В 613 г. они заняли Дамаск и Кесарию Палестинскую, в начале 614 г. по договору им сдался слабо укреплённый Иерусалим. Весной 614 г. в городе произошло восстание, сопровождавшееся избиением персидского гарнизона и иудейской общины, после чего Иерусалим был взят персами штурмом и разграблен. Большинство оказавшихся у персов христианских святынь были либо уничтожены, либо вывезены в Месопотамию и Иран. Захват богатых городов и областей византийского Востока сопровождался выселением большого количества местных жителей в Иран и вёл к подрыву экономики этих регионов. В 615 г. персидское соединение Шахина прошло из Сирии на запад через всю Анатолию и осадило Халкидон и Хрисополь – предместья Константинополя на восточном берегу Боспора. С этого момента начался период более чем десятилетнего давления персидских войск непосредственно на византийскую столицу. В 617 г. персы штурмом захватили Халкидон. Вскоре Ираклий I встретился с Шахином, добился от него временного перемирия и обещания быть посредником в мирных переговорах с Хосровом. Тем не менее, очередные попытки Ираклия I заключить мир не удались; персидские отряды почти каждый год появлялись в анатолийских областях и грабили города.