Выбор представителя католической церкви в России, сделанный Екатериной II, был очень дальновиден. Кальвинист по воспитанию, многосторонне образованный человек, изучивший историю папства не по тенденциозным руководствам католического приготовления, а по научно-обработанным протестантским исследованиям, Сестренцевич был далёк от мысли отожествлять интересы папства с интересами церкви, и вовсе не склонен был подчинять и приносить в жертву последние первым. Такой человек как нельзя лучше соответствовал предначертаниям Екатерины II, которая ставила главной целью при организации управления католической церкви в России, чтобы руководительство её делами сосредоточивалось в Санкт-Петербурге, а не в Риме. Ещё во время управления виленской епархией в отсутствие Массальского Сестренцевич сумел восстановить пошатнувшееся значение епископской власти и, как администратор, обнаружил не только ум, но и твёрдую волю. После назначения белорусским епископом Сестренцевич весь 1777 год посвятил на подробную личную ревизию всех костёлов своей епархии, а затем приступил к преобразованиям, касавшимся, главным образом, монашеских орденов. Желая сделать их рассадниками образования, он позаботился, прежде всего, о распространении образования среди самих же монахов и с этою целью велел организовать в монастырях их обучение разным наукам. А чтобы дать на это время, освободил от разных процессий и церемоний, участие в которых было для них обязательным, а затем велел завести при каждом монастыре училище для детей. В 1778 г. Сестренцевич учредил католическую духовную семинарию в Могилёве на 20 клириков и обложил монастыри сбором на воспитание в семинарии клириков их сословий. При этом он внёс существенные отличия (по сравнению с принятой вообще в католических духовных школах) в систему преподавания в семинарии: план воспитания был выработан на началах относительной свободы, были устранены черты умственного порабощения, и дано место тем знаниям, которые были бы пригодны ксёндзам в будущей практической жизни. Для характеристики Сестренцевича исследователи считают важным упомянуть об одной особенности, введённой им в преподавание канонического права: он велел преподавать его в том виде, как оно будет утверждено государем для католической церкви, пользующейся в империи его покровительством. Но благоприятно начавшаяся деятельность Сестренцевича по упорядочению католичества в России вскоре была прервана борьбой с иезуитами, на которую ушло много сил. При вступлении на кафедру Сестренцевич получил от Екатерины II особое полномочие наблюдать за иезуитами, «яко за коварнейшим из всех прочих латынских орденов». Он охотно это делал бы и без особого распоряжения, т.к. был их принципиальным противником. Однако вскоре дела приняли другой оборот, когда по воле Екатерины II было разрешено дальнейшее существование иезуитского ордена вопреки известной булле Климента XIV (1769–1774 гг.) «Dominus ас Redemptor». По желанию императрицы Сестренцевич не опубликовал её в России, чем навлёк на себя сильное неудовольствие со стороны папской курии. Исследователи подчёркивают, что в этом случае Сестренцевич повиновался только императрице, идя против личного желания. Поэтому когда через нунция Аркетти ему было выражено от имени папы пожелание какими бы то ни было средствами уничтожить орден, Сестренцевич очень охотно начал приводить в исполнение план (внушённый из Рима же), направленный к тому, чтобы парализовать силы иезуитов: начал назначать некоторых иезуитов для исправления духовных треб и для выполнения разных поручений, думая рассылкой иезуитов в разные места подорвать значение коллегий. Он стал также вмешиваться во внутренние дела ордена, отменяя распоряжения его начальства, издавая свои, и т.д. Но этот план вскоре был разгадан иезуитами, и Сестренцевич получил от имени Екатерины II через графа Захара Григорьевича Чернышёва (1722–1784 гг.) порицание за такие распоряжения.