К 1863 г. в монастыре вместе с насельниками приписных обителей числились 25 человек, из них 15 монашествующих и десять послушников, к началу XX в. – 19 человек. О настоятелях Великоустюжского монастыря до начала XVI в., кроме преподобного Киприана, исследователям ничего не известно. В XVI–ХIХ вв. во главе обители стояли архимандриты (за исключением периода с 1 ноября 1786 г. по 13 октября 1799 г., когда монастырём управлял последний епископ упразднённой Великоустюжской епархии). При архимандрите Иове I (1536–1551, 1554–1567 гг.) царь Иван IV Грозный 17 мая 1550 г. дал монастырю несудимую грамоту: «А кому будет чего искати на самом архимандрите, то его судит епископ Пермский и Вологодский Киприан, а старцев архангельских судит меж их архимандрит сам». 8 октября 1627 г. архимандрит Варлаам после 13-летнего управления обителью был хиротонисан во архиепископа Вологодского и Великопермского. В 1697 г. архимандрит Иосиф III (1684–1701 гг.), первым из настоятелей Великоустюжского монастыря, получил патриаршую благословенную грамоту на ношение «ради чина и всякого церковного благолепия» на богослужениях «среброкованной шапки». После учреждения в 1888 г. Великоустюжского викариатства Вологодской епархии настоятелями обители были викарные епископы. С XVI в. Великоустюжский монастырь был крупным землевладельцем на Русском Севере, угодья обители находились в Устюжском и Усольском уездах. В Устюге монастырь имел лавки в торговых рядах, амбары, держал перевоз на реке Сухоне. По прошению келаря Антония с братией царь Василий Иванович Шуйский грамотой от 2 мая 1610 г. освободил на год деревни обители от поборов и податей. С 1667 г. монастырю принадлежала вотчина на реке Исеть в Западной Сибири, состоявшая из трёх деревень и слободы, в которых проживало 458 человек (к 1763 г. в Исетской заимке монастырю были приписаны тёплая церковь во имя архистратига Михаила и холодный храм во имя святых Прокопия и Иоанна Устюжских, деревянная колокольня, хозяйственные постройки; оброк с заимки составлял 6 руб. в год и 141 четверть хлеба). Во второй половине XVII в. монастырь получил несколько царских грамот (1663, 1677, 1681, 1683 гг. и др.) на владение покупными и закладными деревнями и уплату податей. В 1763 г. Великоустюжский монастырь владел 167 деревнями, в которых проживали 2315 человек. В 1786 г., в связи с упразднением Великоустюжской епархии, к обители было приписано село Богородское с каменной церковью в честь Тихвинской иконы Божьей Матери, основанное в середине XVIII в. для летнего пребывания архиереев. С 13 октября 1842 г. до 1912 г. к Великоустюжскому монастырю был приписан великоустюжский Гледенский монастырь с земельными угодьями, в 1860 г. приписан Лальский монастырь в Вологодской губернии. В 1865 г. Великоустюжскому монастырю принадлежало 206 десятин 800 кв. сажён земли, в 1917 г. – 199 десятин 1011 кв. сажён пахотной и сенокосной земли, лесная дача в 50 десятин, две мельницы. Доходы обители составляли 8282 руб. 11 коп.