Должность заведующего отделом весь период его существования занимал один из близких соратников Владимира Ильича Ульянова (Ленина), член коллегии НКЮ Пётр Ананьевич Красиков. Среди сотрудников Ликвидационного отдела заметную роль играли отказавшийся от сана петроградский священник Михаил Владимирович Галкин (псевдоним – М. Горев), бывший чиновник Синода Иван Анатольевич Шпицберг и видный в прошлом специалист по церковному праву Павел Васильевич Гидульянов. 10 мая 1918 г. под председательством В.Д. Бонч-Бруевича прошло первое заседание VIII отдела, на котором определили основные направления его деятельности: помощь в разрешении конфликтов при проведении преобразований в религиозной сфере на местах; борьба с нарушением законодательства о культах; разработка правовых актов, развивающих, дополняющих и разъясняющих положения декрета «Об отделении церкви от государства и школы от церкви»; содействие в «пресечении контрреволюционной деятельности религиозных объединений». На расширенном заседании отдела 18 мая того же года развернулась дискуссия о дальнейшей стратегии взаимоотношения Советского государства с религиозными объединениями. Выступивший с докладом М.А. Рейснер предложил смягчить некоторые нормы декрета «Об отделении церкви от государства и школы от церкви» и предоставить общинам верующих право владения имуществом и, возможно, юридические права. Однако П.А. Красиков заявил, что крупные церкви (как православная, так и католическая) безусловно враждебны советской власти, поэтому в период революционной борьбы нельзя допускать никаких послаблений в отношении налагавшихся на религиозные объединения правовых ограничений. Таким образом, Ликвидационный отдел с самого начала взял курс на жёсткую политику по отношению к религиозным конфессиям. Вскоре после создания VIII отдела началась организация территориальной сети его структурных подразделений в регионах. Согласно циркуляру I отдела НКЮ от 29 мая 1918 г., при губернских и, в особых случаях, при городских исполкомах предписывалось создать специальные органы по церковным делам – отделы или подотделы (при местных отделах юстиции). В дальнейшем исполнение декрета «Об отделении церкви от государства и школы от церкви» было также поручено уездным и районным (в крупных городах) исполкомам. Единообразия органов, отвечавших за религиозную политику, не было ни на губернском, ни на уездном уровнях. Во многих губерниях вместо ликвидационных отделов или подотделов были созданы комиссии, носившие различные названия: «По религиозным делам» – в Калуге, «по церковному имуществу» – в Ярославле и Нижнем Новгороде, «по вероисповедным делам» – в Твери, «по церковным и религиозным обществам» – в Рязани и т.д. Уездные исполкомы могли как создавать специальные органы (ликвидационные подотделы), так и поручать решение церковных проблем отдельным должностным лицам или другим отделам. Губернские, уездные и городские органы должны были руководствоваться разработанной VIII отделом и утверждённой постановлением НКЮ от 24 августа 1918 г. инструкцией «О порядке проведения в жизнь декрета “Об отделении церкви от государства и школы от церкви”».