В этот период румынские иерархи назначались правительством и были неканоничными с точки зрения Константинопольской православной церкви (признаны лишь в 1872 г.); однако, поскольку большинство из них были хиротонисаны Константинопольским патриархом с титулами древних константинопольских кафедр, правительство считало их легитимными. Такие архиереи управляли епархиями с титулом «заместитель епископа (митрополита)» (locţiitor или locotenent de episcop (mitropolit)). 15 января 1861 г., после отставки заместителя Хушского епископа Каллиника (Миклеску), правительство назначило Мелхиседека временным управляющим этой епархией. 30 декабря 1862 г. в Яссах Мелхиседек был хиротонисан во епископа Триполийского и стал заместителем епископа. 17 ноября 1864 г. назначен заместителем епископа образованной Нижнедунайской епископии с центром в городе Измаил, в юрисдикцию которой вошла территория Южной Бессарабии, утраченная Российской империей по итогам Парижского мирного договора 1856 г. и перешедшая во владение Молдавского княжества (затем объединённой Румынии). 27 мая 1865 г., после принятого румынским правительством закона о назначении митрополитов и епископов, Мелхиседек возглавил Нижнедунайскую епископию, став епархиальным епископом (episcop eparhiot). В 1879–1892 гг. пребывал епископом Романским. 10 сентября 1870 г. избран членом Румынского академического общества (ныне Румынская академия). Глубокое знание канонов православия и церковной истории помогало Мелхиседеку участвовать (с 1859 г.) в разработке законов, касавшихся централизации церковной власти в Румынии. Структурные изменения в церковной жизни занимали одно из приоритетных мест в политике объединившего Валашское и Молдавское княжества господаря Румынии А.И. Кузы, стремившегося к консолидации нового государства и укреплению его международного престижа. Правительство приняло ряд последовательных мер в целях выведения Румынской православной церкви из-под канонической юрисдикции Константинопольской православной церкви, а также из-под влияния греческого монашества. Реформы включали провозглашение в 1864 г. автокефалии Румынской православной церкви (автокефалия была признана Константинопольской православной церковью в 1885 г.), создание в 1865 г. путём слияния молдавской и валашской церковной иерархии единой церковной администрации во главе с митрополитом Унгро-Влахийским (предстоятелем Румынской православной церкви), образование Святейшего Синода Румынской православной церкви в 1872 г., модернизацию системы церковного образования и т.п. Решительность румынских гражданских властей при провозглашении автокефалии, но, прежде всего, ущемление экономических интересов греческого духовенства вследствие принятия в 1863 г. закона о секуляризации монастырских владений, вызвали враждебную реакцию Константинопольской православной церкви. Мелхиседек разделял настороженную точку зрения румынских архиереев по поводу чрезмерно сервильного отношения Константинопольского патриарха к правительству Османской империи, от имени которого патриарх осудил движение национального возрождения румын и угрожал румынским церковным иерархам отлучением в случае их сближения с движением за объединение Румынии.