По приглашению Малопольского князя Лешека Белого Мстислав Мстиславич решил попробовать «добыть Галича» – занять галицкий стол, за который шла борьба между князьями Юго-Западной Руси и венграми. На тот момент Галичем владел венгерский королевич Коломан (Кальман), сын короля Андраша (Эндре) II, крестоносца, коронованный с участием католического духовенства. Король Эндре II православных «епископа и попы изгна из церкви, а свое попы приведе латиньскые на службу» («Полное собрание русских летописей», том 25). Мстиславу Мстиславичу удалось занять Галич, но затем он потерпел поражение и ушёл за подмогой к половцам. С их помощью Мстислав Мстиславич смог одержать победу над венграми и закрепиться в Галиче, после чего положение православия на Галицкой земле было восстановлено. Хронологию этих событий исследователи считают спорной; вероятнее всего, они происходили в период между 1219 и 1221 гг. («Полное собрание русских летописей», том 2). В 1223 г. к Мстиславу Мстиславичу обратился его тесть Половецкий князь Котян, прося помощи в борьбе против монголов, чей крупный отряд во главе с Джебе и Субудаем, обогнув с юга Каспийское море и перейдя через Главный Кавказский хребет, нанёс тяжёлое поражение половцам и вышел в Северное Причерноморье. В Киев съехались князья, старшими из которых были три Мстислава – Мстислав Романович, князь Киевский, Мстислав Святославич, князь Черниговский, и Мстислав Мстиславич, князь Галицкий. Было принято решение выступить против монголов. В мае войска достигли Днепра. Монголы предприняли отступление с целью заманить противника вглубь степи. Русские войска перешли Днепр и в течение примерно десяти дней шли следом за монголами. Сражение состоялось у реки Калки близ Азовского моря. Полки Мстислава Мстиславича первыми вступили в бой с монголами 28 мая, однако он не сообщил об этом Киевскому и Черниговскому князьям. Его воевода Ярун во главе авангарда, включавшего половцев, двинулся в атаку, но в результате ответного наступления передовой отряд был смят, «и потъпташа бежаще станы русскых князь». 31 мая Мстислав Мстиславич после ожесточённого боя обратился в бегство; войска во главе с Киевским и Черниговским князьями были разбиты поодиночке, оба князя погибли. Мстиславу Мстиславичу, переправившись через Днепр, удалось спастись («Полное собрание русских летописей», том 2; «Новгородская Первая Летопись»). В 1226/1227 г. венгры возобновили претензии на Галич; король Андраш II отправился в поход, но Мстислав Мстиславич сумел отбить его наступление. Тем не менее, он отдал Галич сыну короля Андрею, ставшему в 1226 г. его зятем. Летописец другого зятя Мстислава Мстиславича, Даниила Романовича Волынского, утверждает, что сделано это было по совету галицких бояр. Себе Мстислав Мстиславич оставил Понизье – южную часть Галицкой земли (ниже Галича по Днестру).