К концу 1920 гг. ужесточилась репрессивная политика государства. В сентябре 1927 г. был арестован епископ Болеслав Слосканс, а в 1930 гг. аресты католических священников приобрели массовый характер. Внимание мировой общественности к гонениям на верующих в СССР было привлечено открытым письмом папы Римского Пия XI (февраль 1930 г.), его протест поддержали религиозные и политические деятели многих стран. Хотя правительство СССР заявило об отсутствии притеснений верующих, в целом гонения только ужесточились. В 1930 гг. были репрессированы почти все католические священники. Так, епископ Болеслав Слосканс после заключения в Соловецком лагере особого назначения (СЛОН) и ссылки в Сибирь был выслан из СССР в 1933 г., епископ Жан Амудрю – в 1935 г.; епископ Александра Иванович Фризон, арестованный в октябре 1935 г., был казнён 2 августа 1937 г. До 1936 г. католическими приходами фактически руководил епископ Пий Эжен Невё, который служил в католической церкви святого Людовика в Москве, однако после визита во Францию ему было отказано в возвращении в СССР. Устраивались показательные процессы над католическими священниками по надуманным обвинениям (шпионаж, терроризм), например, в Белорусской ССР (дело так называемой Польской войсковой организации, 1933 г.), в Украинской ССР (дело «троцкистского центра», 1935 г.). В 1937 г. в СССР насчитывалось десять католических священников, вскоре почти все они были репрессированы. Церковные структуры оказались полностью разрушены. К 1941 г. действовали только две церкви, в которых служили католические священники – иностранные подданные: пресвитер Леопольд Браун, капеллан посольства США, – в церкви святого Людовика в Москве и пресвитер Мишель Флоран – в церкви Пресвятой Девы Марии Лурдской в Ленинграде. После включения в состав СССР Западной Белоруссии, Западной Украины, Литвы и Латвии на территории Советского государства оказалось большое количество католических приходов и монастырей. Почти все католические монастыри на землях, присоединённых в 1939–1941 гг., были закрыты, уцелевшие обители упразднены советскими властями в послевоенные годы. В 1945–1948 гг. из-за инициированного властями принудительного переселения в Польшу почти всего польского католического населения западно-белорусских, западно-украинских и молдавских областей (в рамках нескольких программ обмена населением между Польшей и СССР) было закрыто большинство католических приходов в фактически прекративших своё существование Пинском и Луцком католических епископствах, кафедры которых в послевоенное время из-за противодействия Совета по делам религиозных культов не замещались после того, как стали вакантными. Под давлением властей перестало действовать управление католического архиепископства во Львове, переведённое в 1946 г. по инициативе Львовского архиепископа Евгения Базяка вместе с семинарией и другими диоцезальными структурами в город Любачув (Польша).